התפקיד של המיקרוביוטה של המעי בתזונה ובבריאות, חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בשנים האחרונות חלה עלייה דרמטית
בהתעניינות ובמחקר של המיקרוביוטה והמיקרוביום, וכדאי  שנגדיר 2 מושגים אלה לפני שנדון במשמעותם.
ה-microbiota מתייחסת לכלל
המיקרו-אורגניזמים במעי, ואילו ה-microbiome
מוגדר כמכלול הגנומים של מיקרו-אורגניזמים אלה.
במעי של אדם בוגר שורצים לא פחות מ-100 טריליון מיקרו-אורגניזמים (או
100,000,000,000,000 יצורים מיקרוסקופיים!!) שברובם הגדול הם חיידקים, אך גם
נגיפים, פטריות, ופרוטוזואה (יצורים חד תאיים המכילים גרעין ואברונים) (Bull וחב' ב-Integrative Medicine  משנת 2014 ו-Rath
ו-Dorrestein ב-Current Opinion in Microbiology משנת 2012).
המספר הבלתי-נתפס הזה של מיקרו-אורגניזמים בגופנו, הביא להגדרתם כ"איבר
הוירטואלי של הגוף".
הגנום האנושי מורכב מ-23,000 גנים, כאשר המיקרוביום מקודד ליותר מאשר 3 מיליון
גנים המייצרים אלפי מטבוליטים, שמתערבים או באים במקום מטבוליטים שיוצר האדם
המאכסן את המיקרוביוטה בבני-מעיו. כך משפיעה המיקרוביוטה על הכושר הפיזי של האדם,
הפנוטיפ שלו ובריאותו (Vyas ו-Ranganathan ב-Gastroenterology Reseach & Practice משנת 2012). 

החקר של המיקרוביוטה במעי:
מחקרי תאומים הראו שלמרות שיש מרכיב גנטי במיקרוביוטה במעי, יש גם גורמים סביבתיים
המתייחסים לדיאטה, לנטילת תרופות, ולנתונים אנתרופומטריים של נפח, מרכזי-כובד
ומסות של חלקי גוף, הקובעים את הרכב המיקרוביוטה (Goodrich וחב' ב-Cell משנת 2014, ו-Rothschild וחב' ב-Nature משנת 2018).
חיידקי המעי הם המפתח להיבטים שונים של בריאות האדם, כולל היבטים מטבוליים,
חיסוניים (Zhang וחב' ב-ISME משנת 2015 ו-Levy וחב' ב-Nature Review of Immunology משנת 2017),
ונוירו-התנהגותיים.
מספר ראיות תומכות בתפקיד של המיקרוביוטה 
במעי על בריאות האדם, ממודלים בבעלי חיים (De Palma וחב' ב-Science of Translation Medicine משנת 2017, ו-Wiley וחב' ב-Journal of Animal Science  משנת 2017), ומחקרים בבני-אדם (Sonnenburg
ב-Cell
Metabolism
משנת 2014, ו-Beaumont וחב' ב-Genome Biology משנת 2016).

תיאור סכימטי של תפקיד המיקרוביוטה בבריאות
ובחולי. CVD – מחלה קרדיו-וסקולארית; IPA- indolepropionic acid, LPS–Lipopolysaccharides, SCFA–short chain fatty acids; TMAO–trimethylamine N-oxide.

הקושי בייחוס למיקרוביוטה קשר ישיר לתחלואה
נובע מאי היכולת להדגים קשר ישיר ומנגנוני בין חיידקי המעי לתחלואה הספציפית.
העדות החזקה ביותר מתקבלת ממחקרים התערבותיים, במיוחד ממחקרים אקראיים ומבוקרים.
ההרכב של המיקרוביוטה במעי לרוב עובר כּימוּת תוך שימוש בשיטות מבוססות על DNA, כגון next generation sequencing של גנים מהמקטע ה-16S הריבוזומלי, מה שמאפשר להסיק על תפקודי
המיקרוביוטה (Vogtmann וחב' ב-PLos One משנת 2016).
תוצרים מטבוליים של המיקרוביוטה נמדדים כעת בצואה והנסיוב תוך שימוש בשיטות מטבולומיות
(Zhao וחב' ב-Analyytical Chemistry משנת 2017). 

מה מעוללת המיקרוביוטה של המעי?
מיקרוביוטה במעי מספקת יכולות חיוניות לתסיסה של מצעי-מזון שאינם ניתנים לעיכול
כמו סיבים דיאטתיים וריר (mucus)
אנדוגני של המעי.
תסיסה זו מסייעת לשגשוגם של חיידקים מיוחדים המייצרים חומצות-שומן קצרות-שרשרת
וגאזים (
Wong וחב' ב-Journal of Clinical Gastroenterology משנת 2006).
חומצות השומן קצרות השרשרת העיקריות שנוצרות בתהליך האמור הן חומצה אצטית, חומצה
פרופיונית וחומצה בוטירית. החומצה הבוטירית היא מקור האנרגיה העיקרי לתאי אפיתל
במעי האדם (הידועים כקולונוציטים), אך היא יכולה גם להשרות אפופטוזיס בתאים
סרטניים של המעי הגס, ויכולה כמו כן לשפעל את תהליך הגלוקו-נאוגנזה במעיים, מה
שיכול לעזור להומאוסטאזיס של גלוקוזה ושל האנרגיה (De Vadder וחב' ב- Cellמשנת 2013).
חומצה בוטירית חיונית לתאי אפיתל לצרוך כמויות גדולות של חמצן בתהליך של β-אוקסידציה, מה שמייצר מצב של היפוקסיה השומר
על מאזן החמצן במעי ומונע dysbiosis
של מיקרוביטה במעי (Byndloss וחב' ב-Science  משנת
2017).
דיסביוזה הוא מצב של חוסר איזון בין חיידקי המעי שיכול בין השאר להיגרם כתוצאה
מטיפול אנטיביוטי ממושך ולא מושכל, הגורם לחלק מחיידקי המעי להיכחד ולעומת זאת
מסייע לשגשוגם של חיידקים אחרים החסינים בפני אנטיביוטיקה זו.

חומצה פרופיונית מועברת לכבד שם היא מווסתת
גלוקו-נאוגנזה ותחושת שובע על ידי איתות המתבצע דרך אינטראקציה עם קולטנים של
חומצות שומן.
חומצה אצטית, שהיא חומצת השומן קצרת השרשרת השכיחה ביותר והמטבוליט החיוני לשגשוגם
של חיידקים מסוימים, מגיעה לרקמות היקפיות שם היא משמשת במטבוליזם של כולסטרול
ובתהליך ליפוגנזה, ואף יכולה לשחק תפקיד בוויסות של התיאבון (Frost וחב' ב-Nature Communication משנת 2014).
ניסויים אקראיים-מבוקרים הראו שיצירה מוגברת של חומצות שומן קצרות-שרשרת נמצאת
במתאם עם השמנת-יתר (Lin וחב' ב-PLos One משנת 2012), וכן עם הפחתת העמידות לאינסולין
(Zhao וחב' ב-Science משנת 2018).
חומצות בוטירית ופרופיונית, אך לא חומצה אצטית, כנראה מפקחות על הורמוני המעי
ומפחיתות תיאבון וצריכת מזון בעכברים.
אנזימים של חיידקי המעי תורמים למטבוליזם של חומצת המרה, תוך שהם יוצרים חומצות
מרה בלתי-מצומדות הפועלות כמולקולות מאותתות וכווסתים מטבוליים המשפיעים על
מסלולים חיוניים בפונדקאי (Long
וחב' ב-Molecular
Aspects of Medicine
משנת 2017).

תוצרים ספציפיים נוספים של מיקרוביוטה במעי
הם בעלי השפעה ישירה על בריאות האדם. דוגמאות כוללות וחומצה אינדול-פרופיונית.
יצירה של trimethylamine מקרניטין
ומפוספטידיל-כולין המגיעים ממוצרי בשר וחלב במזון, תלויה במיקרוביוטה במעי, ולכן
רמתם בדם שונה בין אנשים. Trimethylamine
מתחמצן בכבד ליצירה של trimethylamine-N-oxide הכרוך בסיכון מוגבר לטרשת
עורקים ואירועים קרדיו-וסקולאריים (Tang
וחב' ב-New
England Journal of Medicine
משנת 2013).
חומצה אינדול-פרופיונית קשורה במידה רבה על צריכת סיבים דיאטתיים, ויש לה השפעה
בהפחתת הסיכון לסוכרת type 2 (de Mello וחב' ב-Science Report משנת 2017).

מיקרוביוטה במעי והשמנת-יתר:
רוב המחקרים על אנשים שמנים (obese),
מצביעים על דיסביוזה כאחד הגורמים לעודף המשקל.
עכברים שגודלו בתנאים סטריליים והם משוללי-חיידקים (germ-free), שהוחדרה לפי-הטבעת שלהם צואה של בני-אדם
שמנים, העלו יותר במשקלם מאשר חיידקים שהוחדרה להם צואה של בני-אדם בריאים שאינם
שמנים.
מחקר גדול בתאומים בבריטניה מצא שחיידק Christensenella שהיה נדיר באנשים שמנים, והוחדר לעכברים germ-free, מנע בהם השמנה. חיידק זה ואחרים כגון Akkermansia תואמים גם פחות משקעי שומן ויסצרליים
(בטניים).
למרות שרוב הנתונים הללו מגיעים ממודל של עכברים, השמנה ארוכת-טווח של למעלה מ-10
שנים באדם תאמה גם כן הרכב לא אופטימלי של מיקרוביוטה במעי, והיה גם מתאם על צריכה
מפחותה של סיבים דיאטתיים (Menni
וחב' ב-International
Journal of Obesityמשנת
2017).
נראה אם כן שדיסביוזה של מיקרוביוטה במעי משרה השמנת-יתר והסתבכויות מטבוליות על
ידי מנגנונים שונים כולל דיסרגולציה של מערכת החיסון, שיבוש ברגולציה האנרגטית,
שינויים ברגולציה של ההורמונים במעי, ומנגנונים תומכי-דלקת כגון אנדוטוקסינים של
ליפו-פוליסכרידים המסתננים דרך מחסום המעי וחודרים לצירקולציה של הכבד (Gabele וחב' ב-Journal of Hepatology משנת 2011, ו-Baothman
וחב' ב-Lipid Health Diseases
משנת 2016).

נמשיך ונדון בנושאי מיקרוביוטה ומיקרוביום
במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.