התפקיד של הליקובקטר פילורי באדנוקרצינומה של הקיבה, חלק א`

פרופ' בן-עמי סלע המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

אדנוקרצינומה של הקיבה  (להלן
אק"ק) אחראית ל-6.8% מכלל מקרי הסרטן החדשים המתגלים, והיא גרמה בשנת 2012
ל-723,000 פטירות בעולם כולו באותה שנה. הנפיצות של סרטן זה, ושיעורי התמותה
הנגרמים בעטיו משתנים באופן ניכר ברחבי העול כאשר יבשת אסיה, אמריקה הלטינית, מזרח
אירופה ומדינות באזור הקריבי הן הנפגעות העיקריות. למרות שסוג סרטו זה פחות שכיח
במדינות המערב, ישנם פערים גדולים במדינות אלה המבוססים על מוצא אתני, גזע,
והסטאטוס הסוציו-אקונומי, כאשר המובילים בתחלואה הם האבוריג'ינים באוסטרליה
ומהגרים שהגיעו לאחרונה לארצות המערב (Jones וחב' ב-Canadian Journal of Gastroenterology משנת 2012). 

החיידק הליקובקטר פילורי גורם ללא פחות מ-75% ממקרי הממאירויות של הקיבה ברחבי
העולם  (Plummer וחב' ב-International Journal of Cancer). בשנת 2012 פרסמו Malfertheiner וחב' ב-ב-Gut את ההנחיות של כינוס Maastricht בהולנד למניעת סרטן
הקיבה.  

האפידמיולוגיה של אדנוקרצינומה של הקיבה: 

אק"ק
אחראית ליותר מ-95% מממאירויות הקיבה, כאשר גידולים פחות שכיחים בקיבה כוללים את לימפומה של הקיבה (או בשמה המלא MALT lymphoma אוmucosal associated lymphoid tissue ), גידול מזנכימאלי הקרוי GIST) gastro intestinal stromal tumor), גרורה של גידול ראשוני אחר וגידול נוירואנדוקריני.
סרטן הקיבה יחסית נדיר בארה"ב, עם שכיחות של 7.5 מקרים לכל 100,000 גברים,
ו-3.5 מקרים לכל 100,000 נשים, אך במדינות אחרות כמו קוריאה שכיחותו 41.8 מקרים
לכל 100,000, במונגוליה יש 32.5 מקרים לכל 100,000 וכן ביפאן אנו מוצאים 29.9
מקרים לכל 100,000.
במדינות מערביות כמו קנדה, אוסטרליה ומספר מדינות במערב אירופה שיעורי סרטן הקיבה
נמוכים בהרבה, כאשר השכיחות כמצופה גבוהה יותר באלה בגיל מתקדם (Mentis וחב' ב-Helicobacter משנת 2015). יחד עם זאת,
מחקר של Song וחב' ב-British Medical
Journal משנת 2015, מצביע דווקא על עליה בשכיות סרטן הקיבה בקרב אמריקאים
צעירים בקבוצת הגיל 25-39 שנה. 

מחקר תצפיתי עדכני בשוודיה (שהיא מדינה עם שיעור נמוך יחסית של סרטן
קיבה), העריך את  שיעורי אק"ק  במטופלים עם נגעים קדם-סרטניים בהשוואה לנבדקים
נורמאליים באותו אזור בשוודיה. 

המחקר מצא שרק מקרה אחד לכל 256 נבדקים עם רירית (מוקוזה) תקינה של הקיבה יופיע
במהלך 20 השנים הקרובות, לעומת מקרה אחד לכל 39 איש עם מטפלזיה במעי, או לעומת
מקרה אחד לכל 19 איש עם דיספלזיה בקיבה.
נבהיר כאן שמטפלזיה של המעי היא תהליך בו מוחלפים תאי אפיתל בלוטניים של רירית
קיבה בתאים עם מורפולוגיה של אפיתל המעי הדק.

התאים הללו מאופיינים בנוכחות תאי goblet המכיליםmucin . נוכחות מטפלזיה של המעי
מעלה פי 10 ויותר את הסיכון להתפתחות סרטן הקיבה, בעיקר במדינות שבהן מחלה זו
שכיחה, עקב שכיחות ניכרת של זיהום בהליקובקטר פילורי.

קצב ההתקדמות מדלדול של רירית הקיבה לשאת ממאירה מגיע עד 2% לשנה,
ממטפלזיה של המעי – עד 10% לשנה ומדיספלזיה של הקיבה – עד כ-70% שנה. דיספלזיה היא
מונח פתולוגי המתייחס
לחריגות בהתפתחות או בצמיחה ובגידול של האפיתל (דיספלזית אפיתל).

במחקר רטרוספקטיבי גדול מאירופה שהוכללו בו 92,250 מטופלים עם ממצאים
טרום סרטניים בקיבה, נמצאה היארעות שנתית של סרטן קיבה בשיעור של 0.1% בחולים עם
דלדול הרירית, 0.25% בחולים עם מטפלזיה של המעי, 0.6% בחולים עם דיספלזיה בדרגה
קלה עד בינונית ו־6% בחולים עם דיספלזיה קשה.

הדלקת הכרונית (gastritis) הנגרמת במקרי הדבקה בהל"פ, גורמת בסופו של התהליך להתפתחות
אדנוקרצינומה של הקיבה. תהליך זה עובר דרך מספר שלבים טרום סרטניים הכוללים
גסטריטיס אטרופית, מטפלזיה אינטסטינלית, דיספלזיה ולבסוף קרצינומה של הקיבה.

תהליך זה יכול להימשך שנים עד עשרות שנים והוא מושפע בנוסף להל"פ
גם מגורמים גנטיים וסביבתיים נוספים בנוסף ל-ה.פ. כגון פולימורפיזם בגנים שונים מרצף
הפעילויות שגורמות לדלקת כמו אלה המקודדים לציטוקינים IL-1, IL-10, IL-8  ו- .TNF-α

גורמים סביבתיים הם עישון, צריכה כרונית של אלכוהול, מזון עתיר-ניטרטים
או מזון מלוח. מחקרים שבחנו את השלבים בהתפתחות סרטן קיבה מצביעים על כך ש- 100% מטופלים
עם הל"פ ייפתחו גסטריטיס כרונית, 50% יפתחו גסטריטיס אטרופית, 40%  ייפתחו מטפלזיה אינטסטינלית, 8% דיספלזיה ו-1-2%
קרצינומה של הקיבה.

בארצות עם שיעור גבוה של אק"ק רוב הגידולים מופיעים בחלק הרחיקני
(דיסטלי) של הקיבה דהיינו בחלק התחתון הגובל במעי הדק. בארה"ב וברוב מדינות
מערב אירופה, השיעורים של אק"ק דיסטלית פחתו, בהתאמה לירידה בשכיחות ההדבקות
בהליקובקטר פילורי (להלן הל"פ), אל שיעורי המקרים של אק"ק קריבני
(פרוקסימלי) בחלק הקיבה העליון לא פחתו.

בשנת 2014, נרשמו בארה"ב 22,222 מקרים של סרטן קיבה, שהיוו 1.39%
מכלל מקרי סרטן לסוגיו באותה שנה, ומתוכם היו 10,990 פטירות (דהיינו שיעור הפטירות
ממחלה זו עומד על 50%).

נראה אם כך שמדובר בפרוגנוזה עגומה, הקשורה מאוד לשלב הפתולוגי של המחלה
בעת אבחונה, כאשר שיעור ההישרדות ל-5 שנים עומד על 64.1% עם מחלה ממוקמת בקיבה,
הישרדות של 28.8% במקרים שהמחלה מאובחנת בשלב של התפשטות אזורית, והישרדות של 4.2%
בלבד במקרים שהמחלה כבר הרחיקה לאזורים מרוחקים יותר.

לאחרונה, שימוש אגרסיבי של טיפולים כימותרפיים שיפר את הפרוגנוזה בכל
שלושת שלבי המחלה האמורים. לדוגמה, trastuzumab (שם מותג הרצפטין) שיפר את הפרוגנוזה ב-20% מהמטןפלים בהם תאי
הסרטן מבטאים את האנטיגן HER-2 (ע"פ Shum ו-Rajdev ב-World Journal of Gastrointestinal Oncology משנת 2014, ו-Jørgensen ב-Oncology משנת 2010).   

כמו עם סוגי סרטן רבים, אנשים מבוגרים יותר עם גיל ממוצע של 69 שנים
בארה"ב הם בעלי סיכון מוגבר ללקות באק"ק, כאשר המחלה תכה בגברים פי-2
יותר מאשר בנשים. 

מבחינה היסטולוגית, אק"ק יכול להתחלק לסוג אינטסטינלי (54%), לסוג
מפושט-דיפוזי (32%), ולסוג לא מוגדר (15%).

הסוג האינטסטינלי (intestinal) קשור באופן ניכר לגורמים סביבתיים כמו הדבקה בחיידק הל"פ,
ואילו הסוג הדיפוזי קשור לגורמי אי-סדירות גנטית.

תת-קבוצה קטנה של כ-5% מהמטופלים עם הסוג המשפחתי-דיפוזי של המחלה,
מתפתחת בעשור ה-3 של החיים ויש לה פרוגנוזה רעה, כתוצאה ממוטציית תאי נבט germline)) בגן CDH-1 הממוקם על כרומוזום
16ומקודד לחלבון E-cadherin.

נקדיש מלים אחדות להסבר המושג מוטציית germline:

קיימות מוטציות מסוגים שונים כתוצאה משינויים ברצף הגן (כגון מוטציות missense עם שינוי בחמצת אמינו זו
או אחרת, טרנסלוקציות, מוטציות deletion המתבטאות בחסר של מקטעי גנים, מוטציות בהן יש תוספת
של מקטעי כרומוזומים או כרומוזומים שלמים.

שינויים אלה מקורם בהשפעות סביבתיות שונות, או כתוצאה מכישלון מערכות
תיקון נזקי DNA, והם מופיעים ברקמות מסוימות ולא בכל תאי הגוף.

אלה הן מוטציות סומאטיות או נרכשות, והן עלולות לגרום להתמרה סרטנית
ברקמה בריאה או להתקדמות התהליך הממאיר ברקמת גידול. בהבדל ממוטציות סומאטיות אלו,
קיימים שינויים מורשים ב-DNA, או מוטציות מסוג germline, והן קיימות בכל תאי הגוף הבריאים כבר מהשלב
העוברי, וגם בתאי גידול של אותו פרט הנושא מוטציה מסוג זה. מוטציות סומאטיות,
להבדיל ממוטציות germline אינן עוברות בתורשה.

קיימות מספר תסמונות סרטניות משפחתיות, בעיקר תסמונת Lynch, הכרוכות בסיכון מוגבר
להתפתחות סרטן קיבה (Hu וחב' ב- Journal of Gastrointestinal Oncology משנת 2012).

תסמונת לינץ', HNPCC אוhereditary non-polyposis colorectal cancer , תוארה במשפחות בהן
הופיעה שכיחות יתר של ממאירויות במעי הגס. מוכרים מקרים של היסטוריה משפחתית של סרטן קיבה מהסוג האינטסטינלי
בבני משפחה מקרבה ראשונה, אם כי הבסיס הגנטי המדויק עדיין לא פוענח (Shin וחב' ב-Journal of
Clinical Gastroenterology).

בארה"ב נמצאו הבדלים משמעותיים בשכיחות אק"ק בקבוצות אתניות
שונות באוכלוסייה המקומית המופיעים בטבלה להלן:

                                    גברים                           נשים            

____________________________________________________

      כלל האוכלוסייה               10.3                                  5.3

         לבנים                           9.2                                    4.5

         שחורים                        15.3                                   8.5 

         אסייתיים                       14.9                                  9.0   

         אינדיאנים                      12.9                                  7.3 

         היספאנים                      14.8                                  8.3  

         לא-היספאנים                 9.7                                    4.8

_____________________________________________________  

מספר מקרי סרטן קיבה לכל 100,000 באוכלוסייה בין קבוצות אתניות שונות
בארה"ב (Jinjuvadia וחב' ב-Diestive Disease Science משנת 2013).

אפידמיולוגיה של החיידק הליקובקטר
פילורי:

הל"פ הוא חיידק פתוגני שהאדם משמש לו מאכסן יחיד, ושכיחותו בעולם
נרחבת ביותר. נפיצותו של הל"פ מגיעה ל-70%-85% בארצות מתפתחות ו-25%-50%
בארצות מפותחות. ההדבקה בחיידק זה שכיחה יותר באוכלוסיות חלשות, בעיקר בגין תנאי
מגורים צפופים והיגיינה ירודה המעודדים העברת החיידק בין בני משפחה.

משערים שההדבקה עם הל"פ היא fecal-oral בארצות מתפתחות ו-gastro-oral בארצות מפותחות,
אך נראה שהוא מועבר גם דרך מי-שתיה נגועים.

החיידק מועבר בעיקר במגע פיזי קרוב ביתי בילדים מתחת לגיל 5 שנים.

תיעוש, מודרניזציה ושיפור תנאי הבריאות הציבורית מפחיתים הידבקות
בחיידק זה.

מחקר עדכני פרוספקטיבי בסין, בחן את ההדבקה בהל"פ בטווח הגיל
שבין הלידה עד גיל 18 שנה  על ידי מדידת
אנטיגן של החיידק בצואה, ובחינת שאלונים לגבי אורח-החיים. 

מחקר זה הצביע על עלייה לינארית בהידבקות בחיידק עם הגיל, כאשר ילדים מבוגרים יותר
הם בעלי הסיכון הגדול ביותר להידבק בחיידק.

Ding וחב' דווחו ב-Ailment & Pharmacological Therapy משנת 2015, שהאכלת תינוקות עם מזון שנלעס
קודם לכן על ידי האם, היסטוריה משפחתית של מחלה גסטרואינטסטינלית ושימוש באותן
מגבות על ידי בני המשפחה, היו כרוכים בהעברת החיידק לילדים, בעוד שסניטציה משופרת,
רמת השכלה גבוהה יותר ודירות מרווחות יותר, הפחיתו את הסיכון להידבקות זו.

השכיחות של הדבקה בהל"פ משקפת את שכיחות ההיארעות של סרטן הקיבה.

נמשיך ונדון בהליקופילורי וסרטן הקיבה במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.