התפקיד של הליקובקטר פילורי באדנוקרצינומה של הקיבה, חלק ג`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה
לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ב' לחץ כאן        לקריאת חלק א' לחץ כאן

בשנת 2012 התפרסם ב-Journal of National Cancer Institute מחקר של Ma וחב', הידוע כ-Shandong Intervention trial.
במחקר זה השתתפו 3,365 איש בגיל שבין 35-64 שנים, שנמצאו סרו-חיוביים לחיידק
הל"פ, וטופלו משך שבועיים בתכשירים נגד הל"פ או בפלצבו. 
אחרי 14.7 שנות מעקב, סרטן הקיבה אובחן ב-3.0% מבין אלה שטופלו באופן אקטיבי,
לעומת 4.6% של גילוי סרטן קיבה בקרב אלה שטופלו בפלצבו. המובהקות של ההבדל
בתוצאות הייתה מתונה בלבד (p=0.032). 

הייתה גם נטייה לתמותה נמוכה יותר מסרטן
הקיבה בקרב מקבלי הטיפול האקטיבי בהשוואה למטופלי פלצבו (1.5% לעומת
2.1%).  

במחקר שנערך בטאיוואן והתפרסם על ידי Lee וחב' ב-Gut משנת 2013, השתתפו 4,121 איש בני 39 שנה
ומעלה, שנמצאו חיוביים בבדיקת UBT
או urea breath test וכבר קבלו טיפול משולש
כנגד הל"פ, ונמצאו במעקב 4 שנים. 
הדבקה מחדש בחיידק התרחשה בקצב של 1% לכל שנת חיים, והיעילות המשוערת של הטיפול
המשולש להפחתת ההדבקה בהל"פ הייתה 78.7%. גם השכיחות וההיארעות השנתית של
אטרופיה של הקיבה פחתה כתוצאה מהטיפול המשולש, אך השכיחות של מטפלאזיה
ודיספלזיה של המעי לא השתנתה. המספר הממוצע של מקרי סרטן קיבה בקרב המטופלים
בטיפול המשולש במחקר זה, פחת מ-40.3% ל-30.4 לכל 100,000 שנות חיים.  

מחקר רטרוספקטיבי ביפאן, הגיע אף הוא למסקנה
שביעור החיידק הל"פ הפחית את מקרי סרטן הקיבה, בעיקר מהסוג האינטסטינלי. מחקר
זה עשה אנליזה של גורמים שונים התורמים לסרטן קיבה, וציין שגיל מעל 60 שנה מגדיל
פי 5.5 את הסיכון למחלה זו, ואילו ביעור הל"פ הפחית כדי 80% את הסיכון
לתחלואה זו (Takenaka וחב' ב-Ailment Pharmacological Therapy משנת 2007).
באיזה גיל בדיקות הסקר של הל"פ צריכות להתחיל?  בקרב אנשים עם גסטריטיס
אטרופי, ביעור החיידק מפחית כאמור את הסיכון להתפתחות סרטן הקיבה, אך לא ברור
היתרון של ביעור הל"פ באלה שכבר התפתחה אצלם מטפלזיה של המעי (Li וחב' ב-Journal of National Cancer Institute משנת 2014, ו-Chen וחב' ב-Gastric Cancer משנת 2016, כמו גם Toyokawa וחב' ב-Journal of Gastroenterology &Hepatology משנת 2010). נראה שקבוצת הגיל 40-50 שנה היא
הסבירה ביותר לבדיקות להדבקה אפשרית בהל"פ.

היישום של אסטרטגיית "בדוק וטפל"
לגבי הל"פ באנשים לא-סימפטומטיים או כאלה בסיכון נמוך שנוי יותר במחלוקת.
לדוגמה, Ford וחב' הצביעו במאמרם ב-British Medical Journal משנת 2014, שרוב המחקרים
נעשו באוכלוסיות אסייתיות, ואינם בהכרח רלוונטיים לאוכלוסיות מערביות. יחד עם זאת,
הארגון  הבינלאומי לחקר הסרטן (IARC)
מעודד התייחסות רצינית לסריקה וביעור הל"פ באוכלוסייה הרחבה (Herrero וחב' ב-JAMA משנת 2014).
מחקר עדכני של Ford וחב' שהופיע ב-Cochrane Database Systemic Review בשנת 2015, מצביע על כך
שבדיקות לגילוי הל"פ, אפילו באוכלוסיות בסיכון נמוך, עשוי להיות עדיין בעל
עלות-יעילות גבוהה למניעת סרטן הקיבה.

מחקר משנת 2012 של Cheng וחב' שהופיע ב-Helicobacter, בחן את העלות-יעילות של בדיקת נוכחות
הל"פ בקרב מבוגרים בטאיוואן. המחקר העריך את ההוצאות על בריאות במרוצת החיים,
כמו גם את שנות החיים הצפויות שאבדו, וכן השווה את העלות-יעילות של בדיקות סקר
לזיהוי הדבקה בהל"פ, בין בדיקת UBT
(בדיקת הנשיפה של urea) לבין בדיקת נוגדנים מסוג
IgG כנגד הל"פ.
בטאיוואן 54.4% מהאוכלוסייה נגועה בהל"פ,  ומספר האנשים עם תסמינים
מוקדמים של המחלה שטיפול בהם ימנע מקרה אחד של סרטן הקיבה הוא 201.6. עלות בדיקת
נוגדני IgG היא 23 דולר בשיטת ELISA, ואילו עלות בדיקת UBT היא 52.2 דולר, כאשר עלות הטיפול התרופתי
עצמו מגיעה ל-49.8 דולר.
אין אם כן ספק שבאוכלוסייה עם שיור כה גבוה של הדבקות בהל"פ מומלץ על בדיקת
סקר עוד בשלב הקדם-תסמיני, למנוע את התקדמות התסמינים לשלבים מתקדמים יותר.

האבחון של הליקובקטר פילורי:
שלוש גישות הלא חודרניות לאבחון הדבקה
בחיידק, נמצאות כיום בשגרה הקלינית. שיטת נשיפת ה-urea או UBT, שיטה סרולוגית ושיטת זיהוי אנטיגנים של
הל"פ בצואה.
יתרונות שיטת UBT בכך שהיא מאוד מדויקת,
ויכולה אף לשמש כבדיקה או סמן לביעור מוחלט של החיידק. חסרונותיה הן בכך שיש צורך
במעבדה ייעודית המצוידת לצורך בדיקת UBT
שאינה זמינה במרכזים רפואיים רבים.
כמו כן, אין אפשרות לבצע בדיקה זו לפחות 4 שבועות ממועד הפסקת הטיפול האנטיביוטי
או 4 שבועות ממועד הפסקת הטיפול בתכשירים המעכבים את משאבת המימן (PPI) או proton pump inhibitors. הבדיקה הסרולוגית זולה וקלה לביצוע אלא
שתוצאות הבדיקה אינן משתנות עם הטיפול, ולכן גם בדיקה לקביעת רמת IgG כנגד הל"פ אינה יכולה לשמש למעקב
האם מדובר מריפוי בהקשר של נוכחות או אי נוכחות של החיידק.
בדיקת האנטיגן בצואה קלה לביצוע, מדויקת מאוד ויכולה לתת אינדיקציה לביעור החיידק.
חסרונותיה לעומת זאת, שהיא אינה נוחה ונעימה לביצוע ונתקלת באי-שיתוף פעולה
של הנבדקים, ובדומה לבדיקת UBT
אין לבצעה אלא אם כן חלפו 4 שבועות מהפסקת הטיפול באנטיביוטיקה או בתכשירי PPI.  

בארצות מפותחות מקובלות יותר שיטת הכמוסה
(קפסולה) של UBT או בשיטת האנטיגן בצואה.
בארצות עניות או מתפתחות מקובלת יותר השיטה הסרולוגית וכן שיטת האנטיגן בצואה
הפחות יקרות. יחד עם זאת, השיטה הסרולוגית אינה שימושית בנבדקים שכבר עברו
טיפול שכן הנוגדנים אינם נסוגים לרמתם הנורמאלית לאחר הטיפול. בדיקות המתבצעות על
ידי נטילת ביופסיה, אינן מתאימות לסקר אוכלוסייתי, בגלל אופיין החודרני, שיטה
נוספת הידועה כ-rapid
urease או
גם בדיקת CLO או Campylobacter-like organism, מאוד ספציפית אך אינה
רגישה, והיא עלולה לתת תשובות שליליות-כזובות (false negatives).
גם בדיקות היסטולוגיות תלויות במיומנות של הפתולוג, ואילו בדיקת תרבית של החיידק
אמנם נחשבת ספציפית, אך מסורבלת וגוזלת זמן ממושך ואינה מומלצת 

כבדיקת שגרה (Patel וחב' ב-World Journal of Gastrienterology משנת 2014). יש
מעבדות ספורות המבצעות בדיקת PCR לזיהוי
נוכחות של הל"פ. 

בדיקת urease" מהיר" מבוססת על פעילות האנזים urease של החיידק המביאה לפירוק urea
ליצירת  אמוניה וביקרבונט, שגורמים
לשינוי ה-PH  של ערכת הבדיקה ולשינוי צבע מה שמהווה אינדיקציה לנוכחות החיידק.
למרות רגישותה ואמינותה של בדיקה זו, היא מתפרשת במקרים רבים באופן כזוב-שלילי (false negative) כתוצאה מהשימוש הרב באנטיביוטיקה ובסותרי
חומצה ממשפחת ה-PPIs. גם ההתפלגות הלא אחידה
של הל"פ בקיבה ונוכחות מטפלזיה אינטסטינלית, מפחיתות ביתר-שאת את מהימנות
הבדיקה. אי לכך  מומלץ להפסיק ליטול  PPI למשך 1-2 שבועות ואנטיביוטיקה או תרופות מקבוצת
ביסמוט כבר 4 שבועות לפני בדיקת מבחן urease.

הטיפול בהדבקות של הליקובקטר פילורי:
הטיפול בהדבקות בחיידק זה לקה באי-יעילות
בשלבים שונים של יישומו כתוצאה מהתגברות העמידות של החיידק לסוגי אנטיביוטיקה
שונים עם וריאציות שונות של עמידות לפי מיקום גיאוגרפי (Ierardi וחב' ב-World Journal of Gastroenterology משנת 2013). 
הגישה הטיפולית הסטנדרטית בארה"ב היא "הטיפול המשולש" הכולל מעכב
משאת מימן (PPI), וכן amoxicillin כמו גם clarithromycin למשך 7-14 יום.

אם כן, טיפול הקו-הראשון הסטנדרטי
כולל amoxicillin במינון של 1,000 מיליגרם
פעמיים ביום, clarithromycin במינון של 500 מיליגרם
פעמיים ביום, ותכשיר PPI כאשר התכשיר המועדף הוא esomeprazole במינון של 40 מיליגרם ליום, או rabeprazole במינון של 20 מיליגרם פעמיים ביום. לחלופין
יש להשתמש ב-PPI כגון dexlansoprazole במינון 30 מיליגרם פעמיים ליום, או lansoprazole במינון  של 30 מיליגרם פעמיים ליום, או
omeprazole במינון של 20 מיליגרם פעמיים ליום, או pantoprazole במינון של 40 מיליגרם פעמיים ליום. אם
משתמשים ב-rabeprazole ניתן להסתפק בטיפול למשך
7-10 ימים, אך לגבי כל שאר התכשירים של PPI
הטיפול אמור להימשך 10-14 יום.

באשר לטיפול באזורים גיאוגרפיים בהם יש עמידות
גבוהה ל-clarithromycin, מומלץ על אחד מתוך שני
משלבי הטיפולים הבאים:
א) amoxicillin 1,000 מיליגרם פעמיים ביום, metronidazole (פלג'יל) 500 מיליגרם פעמיים ביום, ותכשיר
ממשפחת PPI למשך 10-14 ימים;
ב) amoxicillin במינון של 1,000
מיליגרם פעמיים ביום, clarithromycin במינון 500 מיליגרם
פעמיים ביום ו-metronidazole במינון 500
מיליגרם פעמיים ביום. כמו כן משלב טיפולים זה כולל תכשיר PPI כפי שהופיע בטיפולי הקו הראשון.
שני משלבי הטיפולים הם ל-10 עד 14 יום.

טיפול הקו השני כוללים שלוש חלופות
טיפוליות: amoxicillin במינון של 1,000 מיליגרם
פעמיים ביום, levofloxacin (עם אופציות מינון
שונות), ותכשיר מסוג PPI על פי מה שהופיע בטיפולי
הקו הראשון, כאשר שלישיית תכשירים זו ניתנת למשך 10-14 יום. החלופה הטיפולית
השנייה כוללת amoxicillin במינון 1מיליגרם פעמיים
ביום, clarithromycin במינון של 500 מיליגרם
פעמיים ביום, nוlevofloxac עם אופציות מינון שונות), ותכשיר מסוג PPI על פי מה שהופיע בטיפולי הקו הראשון, כאשר
שלישיית תכשירים זו ניתנת למשך 10-14 יום.

כמו כן ייתכן טיפול חלופי הכולל bismuth subsalicylate במינון של 523 מיליגרם 4
פעמים ליום, metronidazole במינון של 250 מיליגרם 4
פעמים ביום, ו-500 מיליגרם טטרציקלין 4 פעמים ביום.
כמו כן בטיפול האחרון יש להוסיף תרפיה חומצית המדכאת את החיידק כגון חוסם H2 או חוסם משאבת מימן (PPI), כאשר חוסם H2 כגון cimetidine במינון של 400 מיליגרם, famotidine במינון של 20 מיליגרם, nizatidine במינון של 150 מיליגרם, או ranitidine במינון של 150 מיליגרם, כאשר כל אחד
מתכשירי החוסם של H2 ניתן פעמיים ביום. לגבי
חוסם משאבת מימן PPI יש לטפל כמו שפורט
בטיפולי הקו הראשון.  

באזורים בהם יש עמידות גבוהה ל-clarithromycin כגון רוב המדינות האסייתיות, כדאי להחליף
תכשיר זה ב-metronizadole במסגרת הטיפול המשולש, או
המרובע.
ניתן גם להתחיל בטיפול עוקב הכולל 5 ימים ב-PPI פלוס amoxicillin, כאשר אחריו טיפול למשך 5 ימים ב-PPI וכן clarithromycin ו-metronidazole, או במתן כל ארבעת התכשירים בעת ובעונה אחת
למשך 10-14 יום (De
Francesco
וחב' ב-Journal
of Medical Microbiology
משנת 2014).
יש לברר מהן הסיבות לכל כשל טיפולי. גם ההיענות של המטופלים עלולה להיות בעייתית
כתוצאה מריבוי התכשירים שיש ליטול, כמו גם בגין תופעות הלוואי שלהם.

במטופלים בהם נכשל הטיפול המשולש הסטנדרטי,
כדאי לטפל ב-levofloxacin במקום clarithromycin, או לתת את הטיפול המרובע. יחד עם זאת, יש
לצין ששיעורים גבוהים של עמידות ל-levofloxacin
התגלו במספר אזורים גיאוגרפיים כמו בפולין (Gosciniak וחב' ב-Archives of Medical Science משנת 2014).
ניתן לנסות גם את הטיפול המרובע על בסיס ביסמוט, אלא שכאן יש להקפיד על היענות
המטופל לסוג טיפול זה למשך 14 יום.
חלופה נוספת באוכלוסיות עם שיעורי עמידות גבוהים לטיפול המשולש הסטנדרטי, או באלה
בהם טיפול זה, ניתן להוסיף ביסמוט (Pepto-Bismol),
לקוקטייל הסטנדרטי, עם או ללא תוספת של פרוביוטיקה (Srinarong וחב' ב-Asian Pacific Journal of Cancer Preview משנת 2014).

ראיות להדבקה בהל"פ תוך שנה לאחר
הטיפולים, נחשב כהישנות ההדבקה (relapse)
הראשונית. אחוז קטן של מטופלים (עד 3.5% לשנה) עלול לפתח הדבקה נשנית בחיידק (Kim וחב' ב-Helicobacter משנת 2013).
המשמעות של הדבקה נשנית לגבי מניעת סרטן הקיבה אינה ברורה לחלוטין בשלב זה. Li וחב' בסקירה סיסטמתית שלהם שהופיעה ב-British Medical Journal משנת 2015, מצאו שטיפול
משולש סטנדרטי למשך 7 ימים שכלל PPI
פלוס clarithromycin פלוס amoxicillin/metronidazole בתוספת פרוביוטיקה, או
טיפול למשך 7 ימים המבוסס על levofloxacin
(דהיינו PPI פלוס levofloxacun פלוס amoxicillin/metronidazole), הם הטיפולים הנסבלים
ביותר.      

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.