התפקיד של הליקובקטר פילורי באדנוקרצינומה של הקיבה, חלק ב`.

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א'
לחץ כאן

התפקיד של הליקובקטר פילורי בסרטן
הקיבה: 
חיידק
זה התגלה בשנת 1984 על ידי 2 חוקרים באוסטרליה, כאשר נמצא שנוכחותו כרוכה באופן
הדוק עם הופעת כיב עיכולי (פפטי). כיב זה הוא למעשה פצע הנגרם במעי או בקיבה כתוצאה
מפעילות עיכולית של חומצה והאנזים pepsin.

בכיב מתרחש הרס ממוקד של הרירית, באופן החודר את הרירית השרירית
(מוסקולריס מוקוזה) של דופן המעי. כיבים פפטיים יכולים להופיע בוושט, בקיבה, בתריסריון
או במעי הדק, והם יכולים להיות כרוניים או חריפים.

במרוצת השנים התברר הקשר בין הדבקה בהל"פ לבין אק"ק בעיקר
בחלק הדיסטלי של הקיבה, כמו גם עם MALT lymphoma.
בערך 80% מהנדבקים בחיידק נותרים ללא תסמינים קליניים לכל חייהם, אך
20% מהנדבקים מפתחים מחלת כיב פפטי, 1-3% ייפתחו אק"ק לאחר עשרות שנים
מההדבקה, ופחות מ-1% ייפתחו MALT-lymphoma.
לחיידק הל"פ יש אפשרות להדביק את הקיבה, להתחמק ממערכת החיסון של
הגוף, לחדור לרקמות, לגרום לגסטריטיס שטחית, לגסטריטיס אטרופית, למטפלזיה של המעי
ושל הקיבה ולבסוף לכיב פפטי או לנגע סרטני בקיבה (Delahay ו-Rugge ב-Helicobacter משנת 2012).

מחקרם של Areia  וחב' ב-Helicobacter משנת 2013, קבע שמטפלזיה
של המעי מתפתחת לדיספלזיה בקצב של 12.8-56% לשנה, ואילו דיספלזיה מתפתחת לסרטן
הקיבה בקצב של 0-1.2% לשנה. לאחר בליעת החיידק, הוא משתמש בשוטונים (פלגלות) שלו
לצורך נדידה, הוא נצמד לדופן הקיבה וגורם לדלקת מקומית, המגרה לתגובה חיסונית של
הנדבק.
ציטוקינים הנחשבים מתווכים של דלקת כגון IL-1β ו- αTNF-, מעכבים הפרשת חומצה
מהתאים הפרייטאליים של הקיבה, מה שמונע פגיעה בחיידק. כך יכולה להתמשך ההדבקה עם
הל"פ שנים רבות.

מאז גילוי הל"פ בראשית שנות ה-80 היה מקובל שמדובר בחיידק שאינו
חודר לתוך תאי אפיתל הקיבה. אך בשנת 2007 הראו Necchi  וחב' את נוכחותו של החיידק בתוך תאי האפיתל, בין תאי האפיתל, כמו גם ב-lamina protria ולעיתים אף
בתוך כלי הדם  ממצאים אלו היו
נכונים במטפלזיה אינטסטינלית ובחלק מהחולים עם סרטן קיבה, מה שמדגיש את יכולת הל"פ
עצמו לחדור מבעד רירית הקיבה ולעורר את התגובה האימונית והדלקתית.
הל"פ גורם לגסטריטיס כרונית הנמצאת בתוקף שנים רבות או למעשה לכל
החיים, אם כי ברוב המקרים אין לעובדה זו ביטוי קליני או אנדוסקופי.
חיידק זה המגיע
לקיבה יכול לעבור קולוניזציה על דופן הקיבה על ידי שהוא נעזר לפעילות זו בפעילות
האנזים urease, בשוטונים (פלג'לות) שלו,
במבנהו המיוחד ובלמעלה מ-10 חלבוני ה-adhesin שלו המסייעים לו בהצמדות לדופן הקיבה.
ה-urease המפרק urea ליוני אמוניה בסיסיים, מנטרל את הסביבה החומצית של הקיבה ומאפשר
ל-ה.פ. לשרוד ולהתרבות בה.

צורת החיידק והפלג'לות שלו מקנים לו תנועתיות באופן המקל של יכולת
החדירה שלו דרך שכבת ה-mucin שבדופן הקיבה.

התקשרות הל"פ עם ה-mucin מתאפשרת על ידי היצמדותו לחומצה סיאלית. ישנם
חלבונים נוספים כמוAlpB ,SabA , OipA ו-  AlpAהממוקמים על פני
החיידק ויכולים להשתתף בתהליך הקולוניזציה גם כן. בהמשך, החיידק משחרר אנטיגנים
שמושכים תאים מסוג פולימורפונוקלארים (PMN) והתאים האפיתליאליים מפרישים אינטרלאוקין 8 (IL-8 ) וכמוקינים אחרים
שתורמים למשיכת PMN.

חלק הקיבה בו מתמקם החיידק הל"פ הוא בעל השפעה על המהלך הקליני.
הדבקה בהל"פ בגוף (body) הקיבה גורמת להפרשה מוגברת של חומצה מה

 שגורם לכיב פפטי. מאידך גיסא הדבקה של הל"פ באזור האנטרום (מערת השוער pylorus) של הקיבה, היא שלב מקדים
לגסטריטיס ניווני, שעלול להתקדם לשלב של נגעים טרום-סרטניים. כאשר בהל"פ
פוגעת בחלק הקרדיה העליון של הקיבה, אינה קשורה לאק"ק (Venerito וחב' ב-Helicobacter משנת 2013).

ברגע שנוצרת מושבת החיידק הל"פ, החיידק מסוגל להרוס את ה-tight junctions שהם חלבוני החיבור
החיוניים לשלמות המחסומים הנוצרים בין תאי קיבה סמוכים, והוא מחדיר חומר גנטי לתוך
החללים שהוא יוצר ברקמת הקיבה ומדכא את מערכת החיסון של הגוף.

למרות שהתהליכים המולקולאריים עדיין לא פוענחו במלואם, אך זוהו 2
חלבונים פתוגניים חיוניים: אחד מהם הידוע כ-VacA או vacuolization
protein, המאפשר לחיידק "לשלוף" חומר גנטי כמו גם חומר תוך-תאי
מתאי הקיבה הנפגעים, ואילו החלבון השני, הידוע כ-CagA שהוא אנטיגן
ציטוטוקסי. שני חלבונים אלה מגבירים את הסיכון של סרטן הקיבה (Kusters וחב' ב-Clinical Microbiology
Review משנת 2006).

החיידק הל"פ משרה גם שינויים אפיגנטיים בתאי האפיתל של הקיבה,
כגון מתילציה של DNA ושינויים ב-histone, המובילים להתרחשות של סרטן הקיבה (Ding וחב' ב-Gut Pathology משנת 2012).
גורמים של הפונדקאי המשפיעים על הכרת האנטיגן של הל"פ ועל תהליכי
דלקת, הם בעלי השפעה על מהלך ההדבקה של החיידק. כמו כן זוהו מגוון של SNPs, או פולימורפיזמים של נוקלאוטיד בודד, שעלולים אף הם לקדם תהליך
סרטני בקיבה.

גורמים נוספים המגבירים את הסיכון של
סרטן הקיבה:

מספר גורמים סביבתיים מגבירים את הסיכון לסרטן הקיבה (Banic וחב' ב-Helicobacter משנת 2012).
עישון טבק מגדיל את הסיכון פי-2, ואילו צריכה מופרזת של מלח במזון
להגברת התחלואה בסרטן הקיבה בהקשר של הדבקה בהל"פ. לעומת זאת, נוגדי
חמצון וצריכת ירקות, וייתכן אף שהדבקות עם תולעים, מצטיירים כמפחיתים את סרטן
הקיבה.

הדבקה בהל"פ ומצבים פתולוגיים
נוספים:
בעשור האחרון, התגלתה מעורבותו של הל"פ במספר מחלות לא-ממאירות.
לדוגמה, הדבקה עם הל"פ נראית מפחיתה את ההתרחשות של Barrett's
oesophagus ואדנוקרצינומה של הושט. 
ושט על שם בארט היא תהליך מטאפלסטי
בו אפיתל הוושט עובר שינוי בחלקו התחתון
מאפיתל קשקשי לאפיתל עמודי בלוטי, וזאת בעיקר כתוצאה מדלקות הוושט על רקע רפלוקס קיבתי ושטי ממושך.

תהליך זה הוא גורם הסיכון העיקרי לאדנוקרצינומה של הוושט. המנגנון המוצע הוא שברגע שמתחיל תהליך האפלזיה בקיבה,
בעיקר באזור ה-cardia שלה כתוצאת מהדבקה עם הל"פ, נחלש הרפלוקס החומצי, ופוחת
הנזק לוושט. יחד עם זאת ממצאים אלה אינם מופיעים בכל המחקרים, וקיימת עדיין
אי-הסכמה בנושא (Testerman ו-Morris ב- World J Gastroenterology משנת 2014, ו-Rubenstein וחב' ב-Clinical Gastroenterology Hepatology משנת 2014).

בדיקות לאבחון סרטן הקיבה:
לעתים קרובות סרטן זה מתגלה רק בשלב מתקדם בגלל אופיו המתעתע, מה
שמדגיש את החשיבות של מבדקי סריקה לגילויו המוקדם באוכלוסייה הנמצאת בסיכון גבוה (Leja וחב' ב-Best Practice
Research Clinical Gastroenterology משנת 2014). בדיקות כגון גסטרוסקופיה או בשמה המלא   Esophagogastroduodenoscopy היא בדיקה שמתבצעת
באמצעות צינור גמיש ודק אשר מוכנס דרך הפה (גסטרוסקופ), שבקצהו ישנם מקור אור ומצלמת וידאו זעירה באמצעותם ניתן לצפות באיברי
העיכול העליונים.

במהלך הבדיקה ניתן ליטול ביופסיה. בדיקה
זו מאפשרת גילוי נגעים טרום-סרטנים כמו גם מוקדים ממוקדים של סרטן. יתרונות בדיקה
זו הם הגדולים ביותר בנבדקים עם גסטריטיס אטרופי, עם כיב קיבה, או עם
מטפלזיות או דיספלזיות של המעי.

לדרום קוריאה ויפן יש תכניות סריקה מבוססות לזיהוי סרטן קיבה.
בדרום קוריאה ממליצים על גסטרוסקופיה או על בדיקה רדיוגרפית אחת
לשנתיים, במבוגרים בני 40 שנה ומעלה (Kim וחב' ב-World Journal of Gastroenterology משנת 2013).
ביפן לעומת זאת, ממליצים על בדיקה פלואורוסקופית (Hamashima וחב' ב-Japan Journal
of Clinical Oncology משנת 2008).
ביפן ובקוריאה סרטן הקיבה יש סיכוי גבוה יותר לגילוי מוקדם של סרטן
קיבה, לכן משכי הישרדות באלה עם סרטן זה בארצות אלה ארוכים יותר. יחד עם זאת, העלויות
הגבוהות של גסטרוסקופיה או פלואוסקופיה, מגבילות שימוש בדיקות סקר אלו במדינות
עניות יותר.

מניעה ראשונית של סרטן הקיבה:
המושג של מניעה ראשונית של סרטן זה הוא יחסית חדש. שנים רבות הייתה
מחלוקת האם צמצום ההדבקה בהל"פ תפחית את שיעור התחלואה בסרטן הקיבה,
בעיקר בגין התקופה המאוד ארוכה בין ההדבקה בהל"ג להופעת המחלה. אסטרטגיית
המניעה האופטימאלית של סרטן הקיבה היא שילוב בין מבחני בלתי חודרניים של
ההדבקה בהל"פ, וטיפול בטיפול בטוח, לא יקר ויעיל של טיפול באלה עם תוצאות
חיוביות לנוכחות החיידק.
שני מחקרים באוכלוסיות בסיכון גבוה הדגימו אל היעילות של גישה משולבת
זו, המחקר היפאני של Hamashima וחב' והמחקר בסינגפור של Zhou וחב' ב-PLoS One משנת 2013).

נמשיך ונדון בהליקובקטר פילורי וסרטן הקיבה במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.