פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
לאחרונה, הולכת וגדלה תשומת הלב המתמקדת בשנים המקדימות את האבחון של מחלת פרקינסון (להלן PD), השלב המוגדר כ- prodromשל המחלה ((Berg וחב' ב-Movement Disorders משנת 2015).
נוסחו קריטריונים המגדירים את ה-prodrom הזה (Heinzel וחב' באותו כתב-עת משנת 2019), נקבעו והופצו רשמית תת הסוגים של ה-prodrom של פרקינסון כולל השינויים הגופניים והמוחיים (Berg וחב' ב-Nature Review of Neurology משנת 2021), ופנוטיפים פרודורמלים שונים נכרכו במסלולים חלופיים של המחלה.
לדוגמה, הנוכחות של שינה עם תנועות עיניים מהירות [המוכרת כ-שינת REM (או rapid eye movement)] בשלב של אבחון PD, כרוכה עם מהלך מחלה חמור יותר (De Pablo-Fernández וחב' ב-JAMA Neurology משנת 2019).
נקדיש מספר מילים להגדרת שינת,REM המאופיינת בתנועה אקראית ומהירה של העיניים, המלווה בטונוס שרירים נמוך בכל הגוף, ומעלה את הנטייה לחלום. המעבר לשינה ב-REM מביא לשינויים גופניים ניכרים, המתחילים בהתפרצויות חשמליות הנקראות "גלים פונטו-גניקולו-עורפיים" (גלי (PGO שמקורם בגזע המוח.
ההכרה בשלב הפרודורמלי של PD, מקובלת כיום קריטית באופן פוטנציאלי להצלחה של התערבות טיפולית במהלך המחלה, שכן אבחון מתעכב של PD עלול להכשיל שיפור קליני משמעותי כאשר הנזק הניווני לתאי המוח כבר קיים.
אכן מאמר חשוב של Miller-Patterson וחב' שהתפרסם בדצמבר 2022 ב-JAMA Neurology, התייחס לשאלה האם קיימות מגבלות תפקודיות הניתנות לזיהוי באלה שבדיעבד יתבררו כחולי PD בהשוואה לבני גילם באוכלוסייה הכללית שלא ילקו במחלה.
המחקר התייחס לבני 65 שנה ומעלה, שהתבקשו למלא שאלונים המתייחסים לזריזות, אכילה, תנועתיות, מצבי רוח, כאבים, הרגלי שינה, יכולת ביטוי ודיבור, כוח שרירי, וכושר ראייה. בין משתתפי המחקר נעשתה השוואה בין המדדים שהוזכרו באלה הנמצאים כבר בשלב השנה הראשונה של PD, לבין אלה הנמצאים עד 3 שנים לפני האבחון של PD (או מה שהוגדר כשלב הפרודורמלי), כאשר בחינת הנתונים עשתה שימוש ברגרסיה לוגיסטית.
תוצאות המחקר היו כדלקמן: במחקר שולבו 6,674 משתתפים.
הגיל החציוני של משתתפי מחקר היה 80 שנה, ואחוז הנשים היווה 53% מכלל המשתתפים. בין הנחקרים, אלה עם פרודורם של PD היו מעטים יותר שדווחו על יכולתם ללכת ברציפות מרחק של כ-600-700 מטר (רק 34% בהשוואה לאנשים בריאים), לעבור ללא עזרה לעמידה מעמדה של כריעה על הברכיים (רק 30% בהשוואה לאנשים בריאים), להניף חפץ כבד-משקל מעל הראש (רק 36% בהשוואה לאנשים בריאים), ונמצאו בסבירות גבוהה יותר לדווח על איבוד שיווי משקל מעת לעת (פי 2.77 בהשוואה לאנשים בריאים).
מסקנות המחקר היו שאלה בשלב פרודורמלי של פרקינסון או אלה עם מחלה שלא אובחנה, עלולים לחוש כבר בשלבי קדם-מחלה או בשלבי מחלה מאוד מוקדמים בקשיים גדולים יותר בתנועה או בהפעלת כוח, כבר 3 שנים לפני אבחון המחלה.
אין ספק שלמחקר זה יש מספר חולשות.
כבר הוכח ששאלונים למילוי עצמי בעיקר בנושאים הקשורים לבריאות, ולמה שנהוג לכנות "well-being", לא תמיד מבטאים במדויק מפגעים שונים, בפרט בבני 65 שנה ומעלה, הנוטים באופן טבעי לייחס מפגעים אלה לגיל מתקדם ולא תמיד מתייחסים להם כ"מפגעים" אלא כסממני הגיל.
בנוסף, מחקרם של Miller-Patterson וחב' לא כלל בין שאר המפגעים שפורטו בשאלון נושא של דיכאון כמו גם נושא של תתרנות (anosmia) שנכרכים עם PD.
ואמנם כ-27% מחולי פרקינסון לוקים באיבוד מלא או חלקי של חושי הטעם והריח (Shah וחב' ב- Parkinsonism & Related Disorders משנת 2008).
ובאשר לדיכאון, אין כלל ספק שהוא מהווה מרכיב מרכזי במחלת פרקינסון, והיה בפירוש צורך לכלול אותו בשאלונים של המחקר האמור. מהניסיון של מחקרים בעבר שהתבססו על מילוי עצמי של שאלונים, התברר למעלה מכל ספק שמצב רוח דיכאוני עלול להשפיע על שיקול דעת בעת מילוי השאלון, עד כדי מילוי לא מדויק שלו.
זאת ועוד, מצב דיכאוני עלול להשפיע על הרגלי אכילה, תחושת כאבים (שעלולים אף להיות מדומים) והרגלי שינה, כאשר האחרונים הם פרמטרים שנכללו בשאלון.
החשיבות של אבחון מצב פרודורמלי של מחלת פרקינסון מחייבת את הצורך בהבנה עמוקה יותר של מסלול פרודורם זה, מה שיושג רק על ידי מעקב פרוספקטיבי ארוך טווח.
מחקר ברוח זו ראוי לאזכור: לאחרונה, הגוף הידוע כ- Parkinson Progression Markers Initiativeהתחיל לגייס מדגם של 2,000 משתתפים בשלב פרודורמלי של מחלת פרקינסון שיעברו איפיון קליני מפורט וזהיר, בדיקות הדמיה של המוח, כולל סריקת MRI, בדיקת SPECT (או single-photon emission computed tomography) שתתמקד בטרנספורטר של דופאמין, ביופסיות של העור, דיקור מותני לצורך של אנליזה של הנוזל הצרברו-ספינלי (CSF).
איסוף מדויק של נתונים אלה, עשוי לסייע בבירור של אותם הנבדקים הראויים להתחיל להיות מטופלים קלינית.
למרות המגבלות של מחקרם של Miller-Patterson וחב', נקודת המוצא שלו וחשיבותו אינם מוטלים בספק: אנשים עלולים לחוות סממנים מסוימים של דעיכה תפקודית עוד לפני אבחונם כחולי פרקינסון.
בנוסף, פגיעה בתפקוד המוטורי, עלולה להקדים בזמן בשלב עוד יותר מוקדם מכפי שאנו מעלים על הדעת. יש לכן הזדמנות פוטנציאלית לסייע טוב יותר לאנשים אלה כאשר יחצו את הנקודה בה הם יוגדרו כחולים של ממש במחלה.
זיהוי אלה בשלב הפרודורמלי של המחלה, משמעותו הורדת הסף או הרף להמלצות ספציפיות בדבר תרפיה גופנית במובן של פעילות גופנית סדירה.
לדאבוננו אין עדיין טיפול תרופתי שעשוי לרפא את מחלת פרקינסון, אם כי מגוון תרופות עשויות להביא לשיפור משמעותי בתסמיני המחלה ולהאט את התקדמותה. העיקרון בתרופות אלו הוא להגביר את רמת הדופאמין במוח.
אך דופאמין כשלעצמו לא יעיל בזריקה או בנטילה פומית, שכן הוא אינו מצליח לעבור את מחסום דם-מוח. לפיכך נעשה שימוש בתכשירים שכן חודרים את המחסום האמור: Levodopa שהוא חומר המוצא של דופאמין היה ועודנו התכשיר היעיל ביותר לטיפול במחלה, בפרט בשלבים מתקדמים שלה או כאשר היא מאובחנת בגיל מבוגר.
מספר תכשירים מכילים שילוב של לבודופה וקרבידופה כגון Dopicar ו-Cinemat-CR.
תכשיר נוסף הקרוי סטלבו מכיל אף הוא את שתי התרופות בשילוב עם חומר פעיל אחר (אנטקפון).
תכשיר ג'ל למריחה הוא דואודופה, ניתן כאשר טיפולים אחרים כשלו. תכשירים אחרים Madopar ולבופר מכילים במשולב את לבודופה ובנסרזיד, אם כי לבנסרזיד אין כשלעצמו השפעה על מחלת פרקינסון, אך לעומת זאת הוא מגביר את השפעת הלבודופה.
השילוב של שתי התרופות מאפשר לתת לבודופה במינונים נמוכים יותר מה שמפחית את תופעות הלוואי שלה.
Comtan או בשמו האחר Entacapone שייך לקבוצת התרופות המעכבות את האנזים COMT.מטופלים רבים הנוטלים L-dopa סובלים מבעיה של התפוגגות מהירה של השפעת התרופה האחרונה, מה שעלול לגרום להישנות התסמינים או אף להחמרתם.
כיוון ש-Entacapone חוסם את השפעת האנזים COMT המפרק בגוף את L-dopa, הוא מאפשר ל-L-dopa להיות פעיל למשך זמן ממושך יותר, והשפעתו אינה דועכת עד לנטילה המתוכננת הבאה של תכשיר זה.
תכשיר נוסף,amantadine שם מותג Gocovri ), נועד לטפל בבעיית הדיסקינזה בפרקינסון, בהיותו אנטגוניסט ניקוטיני, אגוניסט דופאמיני, ואנטגוניסט לא-תחרותי של NMDA, תכשיר זה מעודד הפרשת דופאמין מהסינפסה.
אגוניסטים נוספים של דופאמין הם ropinirole (שם מותג Requip) שהוא אגוניסט דופאמינרגי.
במערכת העצבים המרכזית, קיימים מספר קולטנים לדופאמין שניתן לחלק אותם לשתי משפחות עיקריות: D1 ו-D2. במשפחה של D2 יש שני קולטנים חיוניים בהקשר של מחלת פרקינסון והם הקולטנים D2, D3.
רופינירול בעל אפיניות גבוהה לרצפטור D2 ומחקה את פעילותו של הדופאמין, ובכך מקל על תסמיני מחלת פרקינסון.
רופינירול פועל כאגוניסט על הרצפטוריים הדופמינרגיים,D2 , ,D3 ו-D4, כאשר לרצפטור D3 יש לו אפיניות גבוהה ביותר.
אגוניסט נוסף לדופאמין הוא pramipexole (שמות מותג Sifrol, Sifrol Trimexol ו-(Pramipexole-Teva שאושרו בארה"ב לראשונה בשנת 1997 ובאירופה שנה מאוחר יותר, לטיפול בשלבי המחלה המוקדמים והמתקדמים.
ב-CNS פועל pramipexole על הקולטנים D2 ו-D3 לחיקוי פעילות דופאמין. פרמיפקסול פחות יעילה בשיפור התסמינים המוטוריים של המחלה בהשוואה ללבודופה.
אם הטיפול בלבודופה נכשל, פרמיפקסול אינו יעיל יותר לשיפור התסמינים, אך ניתן לשלבו עם לבודופה, כאשר מתחילים את הטיפול במינונים קטנים המוגדלים בהדרגה. אגוניסט נוסף של דופאמין הוא apomorphine בעל טווח פעילות קצר (זמן מחצית חיים של 40 דקות) שניתן כטיפול בפרקינסון במצבי טיפול הצלה, כשתסמיני המחלה מוחמרים על רקע הטיפול בלבודופה. התרופה ניתנת בהזרקה באמצעות משאבה שנקראת Apo-go.
משפחת תכשירים נוספת לטיפול בפרקינסון היא של מעכבי האנזים מונואמין אוקסידאז B (MAO-(B שמעכבים את פירוק דופאמין במוח.
פרופ' מוסא יוּדעים איש הטכניון בחיפה הוא זה שלזכותו זוקפים את 2 התכשירים deprenyl המוכר כ-Selegiline ו-rasagiline המוכר כ-Azilect. מעכב MAO-B נוסף שאושר לאחרונה הוא safinamide (שם מותג קסדאקו) שמאפשר לדופאמין לפעול לפרקי זמן ארוכים יותר במוח. Safinamide ניתן עם לבודופה וקרבידופה לטיפול בנוקשות שרירים, ואובדן שליטת שרירים בחולי פרקינסון.
כאשר הרופא האנגלי ג'יימס פרקינסון פרסם בשנת 1817 מאמר על "שיתוק רועד" (ובלשונוshaking palsy)) ודאי לא שיער ש-60 שנה לאחר מכן תקרא המחלה על שמו. וכן שלמעלה מ-200 שנה מכתיבת מאמר זה עדיין לא ימצא הפתרון האולטימטיבי למחלה קשה ומאמללת זו.
אך אין ספק שההכרה בשלב הפרודורמלי של המחלה שאכן סממנים מאיימים הולכים ומתהווים חשובה לטיפול מוקדם כל האפשר שידחה ואולי יקל על הסובלים ממנה.
בברכה,
פרופ' בן-עמי סלע.
05/02/2023
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
