התנהלות עם ליפידים למניעת מחלה קרדיו-וסקולרית טרשתית חלק א`.

פרופ' אמריטוס בן-עמי
סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה
מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב (בדימוס).

בשנת 1961 החוקרים
המעורבים במחקר הלב המפורסם של ,Framingham זיהו את הכולסטרול בנסיוב כאחד מגורמי הסיכון למחלת לב כלילית (Kannel וחב' ב-Annals of Internal Medicine משנת 1961). 

מאז חלפו כמעט 60 שנה, ובמהלכן מחקרים אפידמיולוגיים וניסויים קליניים אקראיים
ביססו את התובנה שרמה מוגברת של כולסטרול-LDL, היא תורמת עיקרית להופעת טרשת בכלי-דם.
כתוצאה מכך, ההתנהלות עם רמות כולסטרול בנסיוב הפכה ליעד מרכזי במאמצים למנוע
אירועים קרדיו-וסקולריים. הטיפולים הנהוגים כיום עם יעילות מוכחת, מכוונים בעיקר
כנגד המרכיב apolipoprotein
B של ליפופרוטאינים, המשתקף ברמות LDL, ברמות non-HDL cholesterol וברמות טריגליצרידים. 

ההנחיות
האחרונות לגבי ההתנהלות עם כולסטרול פורסמו על ידי הקולג' האמריקני לקרדיולוגיה
ואיגוד הלב האמריקני בשנת 2018 (Grundy וחב' ב-Journal of American College of Cardiology משנת 2019). 

הנחיות אלו כללו מספר נקודות מפתח: יש לשמור על אורח חיים "בריא" כולל
פעילות גופנית סדירה ודיאטה המקובלת כבריאה; יש לשמור על קשר עם רופא המשפחה בעיקר
באינטרפרטציה של סיכוני מחלה קרדיו-וסקולרית במהלך 10 השנים הבאות; ההמלצות לטיפול
פרמקולוגי מבוססות על פרופיל הסיכון האינדיבידואלי ועל המאפיינים הקליניים
האישיים: סטאטינים נותרו הגורם הראשון במעלה להפחתת LDL לפחות מ-50% מרמת הבסיס,
או תרפיה שלא עם סטאטינים (ezetimibe או PCSK9 באלה עם רמות LDL גבוהות במיוחד).

המלצה לטיפול
בסטאטינים כוללת מטופלים בגיל 40-75 שנה עם רמות LDL גבוהות
מ-69 מיליגרם/דציליטר שהם חולי סוכרת או אלה עם סיכון של למעלה מ-7.5% לאירוע לבבי
ב-10 השנים הבאות. \

אם רמת סיכון זו אינה ברורה לחלוטין ניתן לשקול ביצוע CT לזיהוי מרבצי סידן
בעורקים הכליליים ללא הזרקת חומר ניגוד. סקירת סידן על ידי CT עשויה לשפר את הערכת
הסיכון, ולסייע לרופא לקבוע את מדיניות הטיפול. לכן לפי המלצת האיגודים
הקרדיולוגיים האמריקניים סקירת סידן מומלצת במקרים בהם סיכון להתקף לב ב 10 שנים
הוא בינוני כלומר בין 10 ל 20% (לפי מחשבוןFramingham ).

בשנת 2019, שני
איגודי-לב אלה פרסמו הנחיות מעודכנות (Arnett וחב' ב- Journal of American College of Cardiology משנת 2019)
שנפרט להלן: היכולת להפחית את רמת כולסטרול בנסיוב היא בהקפדה על אורח חיים בריא
הכולל דיאטה נכונה ופעילות גופנית יומיומית (Eckel וחב' ב-Circulation משנת 2014). 

אפילו אלה עם סיכון מוגבר למחלת לב כלילית עשויים להפחית סיכון זה עד 50% בשינויים
באורח חייהם (Khera וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2016). הקפדה על משקל גוף, ועל רמות
סוכר בדם, הפחתה בצריכה של סוכרים פשוטים ופחמימות מנופות, והגברת פעילות
ספורטיבית, כל אלה משפרים את מערכת הלב, ואמורים להיות מופנמים ללא קשר לטיפול
פרמקולוגי מקביל (Brinton ב-Cardiol Clin משנת 2015, ו-Trejo-Gutierrez ו-Fletcher ב-Journal of
Clinical Lipidology משנת 2007).

רמת
כולסטרול-LDL וסיכון לבבי:
הקשר הישיר בין רמת כולסטרול-LDL והסיכון למחלה קרדיו-וסקולרית הביא למסקנה שככל שרמה זו תהיה
נמוכה יותר כן ייטב (Ference וחב' ב-European Heart journal משנת 2017).
יחד עם זאת, מדידה של רמות LDLכשלעצמה אינה מספיקה להערכת סיכון קרדיו-וסקולרי. בערך 40% מהמטופלים
עם מחלת לב כלילית הם בעלי רמת סך-כולסטרול הנמוכה מ-200 מיליגרם/דציליטר (Castelli ב-Atherosclerosis משנת 1996).
לעומת זאת, מטופלים רבים עם עלייה מתונה ברמת כולסטרול-LDL מעולם לא
סבלו מאירוע קליני קרדיו-וסקולרי. בהנחיות של איגודי הלב האמריקנים משנת 2013 על
ההתנהלות עם כולסטרול, לא היה כלל דגש על רמות כולסטרול-LDL בשיקול אם לטפל בחולה
בסטאטינים (Stone וחב' ב-Circulation משנת 2014).

אך אין ספק שככול שהסיכון הקרדיו-וסקולרי גדל, כן גם גדלה היעילות של טיפולים
תרופתיים בהפחתת רמות כולסטרול-LDL (Koskinas וחב' ב- European Heart Journalמשנת 2018, ו-Navarese וחב' ב-JAMA משנת 2018). 
מאז פרסום ההנחיות משנת 2013. התווספו נתונים נוספים מניסויים קליניים אקראיים,
שסיפקו תמיכה נוספת בהמלצה להפחית את רמת כולסטרול-LDL כשיטה להפחת אירועי לב
אלה (Cannon וחב' ב-New England
Journal of Medicine משנת 2015, ו-Sabatine וחב' באותו כתב עת משנת 2017).

המטבוליזם
של ליפידים והיעדים לפרמקו-תרפיה: 
מאגר הליפידים בקיבה מכיל כולסטרול חופשי המגיע מהמזון, כולסטרול-אסטר,
פיטוסטרולים, טריגליצרידים, פוספוליפידים, וחומצות שומן (כאשר כל אלה נכללים
במסלול החיצוני של  השגעת ליפידים לגוף). 

אנזימי ליפאזה ממקורות קיבתי ופנקריאטי מבצעים הידרוליזה של שיירי אסטר ליפידיים.
חומצות מרה, פוספוליפידים וכולסטרול, מופרשים אל תוך מערכת המרה על ידי הפטוציטים
דרך טרנספורטרים ספציפיים (,ABCG5 ABCG8 ו-(ABCB11. לעומת זאת, החלבון הידוע כ-NPC1L1 או Niemann-Pick
C1-like protein, מסייע לטרנספר של כולסטרול מכיס המרה בחזרה להפטוציטים בכבד.

התרופה ezetimibe חוסמת את NPC1L1 המרתי. חומצות מרה
וליפידים יוצרים קומפלקס של מיצלות מרתיות המעבירות את הליפידים לאתרי ספיגה בתאים
דמויי-ריסים (microvilli) במעיים.
NPC1L1מסייע לכניסה של
כולסטרול אל תוך תאים אנטרוציטים, צעד הנחסם גם הוא על ידי ezetimibe. חלבונים כגון CD36 האחראיים לטרנספורט של
חומצות שומן, מווסתים את הספיגה של חומצות שומן שעברו דה-אסטריפיקציה ושל
מונו-אציל-גליצרולים.
כאשר חומצות המרה משתחררות מהמיצלות, הן נספגות מחדש באילאום (ileum) על ידי IBAT שהוא טרנספורטר של חומצות
מרה, ומשתחררות לתוך הצירקולציה של ווריד הכבד כדי לחזור לכבד. חומרים הלוכדים
חומצות מרה, חוסמים את הספיגה מחדש של חומצות המרה באילאום.
כולסטרול וטריגליצרידים מצטברים בתוך כילומיקרונים, דרך מסלול סינתזה הנסמך על ידי
חלבון המבצע טרנספר של טריגליצרידים מיקרוזומאליים, ועל ידיapolipoprotein
B48 . כילומיקרונים מופרשים לתוך המערכת הלימפטית במעיים, לפני שהם
נכנסים לצירקולציה בצינור חזה (thoracic duct) שהוא אחד משני הצינורות הראשיים של המערכת הלימפטית.    

ליפופרוטאנים
עשירים בטריגליצרידים כגון כילומיקרונים ו-VLDL, עוברים ליפוליזה (הידרוליזה של טריגליצרידים ופוספוליפידים) על
ידי אינטראקציה של apolipoprotein cholesterol II והאנזים ליפופרוטאין ליפאזה (או LPL)) בשריר ובמערכת
הווסקולרית האדיפוציטית, מה שמאפשר לחומצות שומן לחדור לשריר ולהוות בו מקור
אנרגיה, או לעבור סינתזה לטריגליצרידים כמאגרי אנרגיה באדיפוציטים. 
הפעולה של LPL על כילומיקרונים מפחיתה את תכולת חומצות השומן שלהם, וגורמת
ליצירה של chylomicron remnants. בדומה, VLDL מומרים ל-VLDL remnants שהם ליפופרוטאינים בעלי צפיפות ממוצעת.

הסינתזה של
כולסטרול בכבד (במסלול האנדוגני) מתחילה עם ההמרה של גלוקוזה לפירובט במסלול
סינתזה הנסמך על המצע acetyl coenzyme A, הנוצר במהלך מעגל Krebs. אנזים המפתח במסלול האנדוגני הוא HMG-CoA
reductase המאתחל מספר שלבים ליצירת כולסטרול.
סטאטינים מעכבים את האנזים HMG-CoA reductase. תכשיר אחר, bempedoic acid, הוא קדם-תרופה המומר על ידי האנזים very-long-chain
acyl-CoA synthetase-1 (שהוא אנזים הנמצא בהפטוציטים) למטבוליט פעיל
המפחית את יצירת acetyl CoA בהפטוציטים על ידי עיכוב האנזים ATP citrate
lyase, ובכך מפחית את המטבוליזם של כולסטרול בכבד.
על ידי מסלול סינתזה הנשען על פעילות חלבון טרנספר של טריגליצרידים במיקרוזומים,
מצטרפים הטריגליצרידים לכולסטרול, לכולסטרול-אסטר, לפוספוליפידים ול-apolipoprotein
B-100, בהתקשרות לתוך חלקיקי VLDL-cholesterol, המופרשים לצירקולציה.

HDL-כולסטרול נוצר על ידי
זליגה של כולסטרול ופוספוליפידים לתוך apolipoprotein A-I. הזליגה של כולסטרול מתאי קצף בדופן העורקי,
לתוך כולסטרול-HDL הוא חלק קריטי וספציפי של תפקוד HDL, הקרוי macrophage
reverse cholesterol transport.
חלקיקים של כולסטרול-LDL נקשרים ומתפנים מהפלזמה על ידי קולטנים של כולסטרול-LDL. הכבד מסנתז ומפריש של PCSK9 הנקשר
לקולטנים של כולסטרול-LDL, וגורם לקטבוליזם של הקולטן, על ידי הפנמה על ידי אנדוזומים
וליזוזומים. מעכבים של PCSK9 חוסמים את התהליך הזה. טרשת עורקים נגרמת כאשר חלקיקים המכילים apolipoprotein
B חודרים לדופן העורקית, מתחמצנים 
ומופנמים על ידי מקרופאגים ליצירת תאי קצף.             

ההתנהלות
עם ליפידים במניעה ראשונית של תחלואה: 
כנקודת מוצא להנחיה טיפולית, ההנחיות משנות 2018 ו-2019 ממליצות שימוש במחשבון
סיכונים להערכת הסיכון למחלה טרשתית בטוח זמן של 10 השנים הבאות שניתן למצוא באתר www.cvriskcaculator.com/  (Goff וחב' ב-Circulation משנת
2014). 
מחשבון זה מיועד למבוגרים בגיל 40-75 שנה ללא סוכרת ועם רמת כולסטרול-LDL של 70 מיליגרם/דציליטר או
גבוהה מכך, אך נמוכה מ-190 מיליגרם/דציליטר. המחשבון מדרג את דרגות הסיכון לתחלואת
לב ב-10 השנים הבאות כנמוכה (פחות מ-5%), גבולית (5.0-7.5%), ממוצעת (7.5-20.0%) או גבוהה (מעל 20.0%). 

אך יש גם גורמים המגבירים את הסיכון לתחלואה לבבית שאינם קשורים לליפידים ואלה
כוללים היסטוריה של preeclampsia, תחיל גיל המעבר בגיל צעיר יחסית, מחלה ראומטולוגית, נשאוּת של HIV, סיפור משפחתי בולט של
מחלת לב כלילית בגיל צעיר, מוצא דרום-אסייתי, מחלת כליות כרונית, רמות מוגברות
עיקשות של טריגליצרידים, רמות מוגברות של מדד הדלקת CRP, רמות מוגברות של
ליפופרוטאין (a) ו-apolipoprotein B, ורמה נמוכה של axial brachial index דהיינו היחס בין לחץ הדם בזרוע לרגל.

ההנחיות מהשנים 2018-9 של איגודי הבריאות בתחום רפואת הלב, מכירים
בעובדה שהיעילות של פרמקו-תרפיה להפחתת רמת ליפידים, עדיין אינה ודאית במטופלים
שהסיכון שלהם למלה קרדיו-וסקולרית טרשתית בתווך של 10 שנים היא בתחום של
5.0-20.0%. 

בין מטופלים עם סיכון ממוצע או גבולי ללקות באירוע לבבי, ייתכן שהגיוני למדוד את
העומס הטרשתי על ידי הערכת רמת ההסתיידות או הסידן בעורקים הכליליים על ידי ביצוע CT ללא חומר ניגוד (Michos וחב' ב-Mayo Clinic Proceedings משנת 2017, ו-Budoff וחב' ב-European Heart Journal משנת 2018).
סטאטינים בדרך כלל מומלצים למטופלים עם coronary-artery
calcium score של 100 ומעלה, או לאלה
הנמצאים באחוזון ה-75 או גבוה יותר, לגילם, למגדר, ולמוצא האתני. יש לשקול טיפול
בסטאטינים באלה עם coronary-artery calcium score
של 1-99, בעיקר אם הם בני 55 שנה ומעלה.
יחד עם זאת, באלה עם coronary-artery calcium score של 0, יש סיכון צפוי הנמוך מ-7.5% לאירועי לב במהלך 10 השנים הבאות (Nasir וחב' ב-Journal of American College of Cardiology משנת
2015, Mahabadi וחב'
ב-Cardiovascular Imaging משנת 2017, ו-Valenti וחב' באותו כתב עת משנת
2015).
למטופלים האחרונים אין המלצה לטיפול בסטאטינים אלא אם כן הם מעשנים (Mitchell וחב ב-
Journal of American College of Cardiology משנת 2018) או אם הם לוקים בהיפרכולסטרולמיה
משפחתית (McEvoy וחב' ב-JACC
Cardiovasular Imaging משנת 2012). השימוש בסטאטינים למניעה ראשונית במטופלים מעל גיל 75
שנה, צריך להישקל בדיון בין המטופל ורופאו, שכן טיפול בגיל מתקדם זה אינו יעיל
להארכת תוחלת החיים או למניעת אירועי לב, בהשוואה ליעילות טיפול זה בצעירים יותר.

מניעה
ראשונית במקרים של היפר-כולסטרולמיה חמורה או סוכרית: 
מטופלים עם היפר-כולסטרולמיה ראשונית חמורה (רמת כולסטרול-LDL מעל 190
מיליגרם/דציליטר), מומלץ על טיפול בסטאטין במינון הנסבל הגבוה ביותר. 
אך אם רמת כולסטרול-LDL נותרת לאחר הטיפול האחרון מעל 100 מיליגרם/דציליטר, יש לשקול
תוספת טיפול עם ezetimibe או עם מעכב של PCSK9, או טיפול משולב עם שניהם. בחולים סוכרתיים בגיל שבין 40-75 שנה
וערך LDL מעל 70 מיליגרם/דציליטר, אין
צורך לחשב את הסיכון לאירוע לבבי במהלך 10 השנים הבאות. במקרים האחרונים, מומלץ על
טיפול עם סטאטינים במינון ממוצע.

התנהלות
עם ליפידים במניעה שניונית: 
במטופלים בגיל 75 שנה או בגיל נמוך מכך, עם מחלה קרדיו-וסקולרית טרשתית, יש צורך
להפחית רמת LDL ב-50% תוך שימוש במינון גבוה של סטאטינים, ואם רמה זו נותרת כ-70
מיליגרם/דציליטר, יש לשקול הוספת טיפול עם ezetimibe או עם מעכב PCSK9.

נמשיך ונדון
בנושא ההתנהלות עם ליפידים במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ'
בן-עמי סלע.