התנהלות עם ליפידים למניעת מחלה קרדיו-וסקולרית טרשתית חלק ב`.

פרופ' אמריטוס בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז  רפואי
שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה,פקולטה לרפואה, אוניברסיטת
תל-אביב (בדימוס).

לקריאת חלק א' לחץ
כאן

סקירה על תרופות המפחיתות רמת
ליפידים: 

סטאטינים נותרים
הטיפול הפרמקולוגי העיקרי להפחתת רמת LDL-כולסטרול.
סטאטינים הם מעכבים תחרותיים של האנזים HMG-CoA
reductase הקובע את קצב הסינתזה של כולסטרול. עיכוב אנזים זה מביא
להגדלת הביטוי של קולטני LDL בכבד, וממילא להגברת הפינוי של LDL מהצירקולציה.
מטה-אנליזה של מחקרים אקראיים ומבוקרים, הראתה שבכל הפחתה של 39 מיליגרם/דציליטר
של רמת כולסטרול-LDL, סטאטינים מביאים להפחתה יחסית של 22% באירועים
קרדיו-וסקולריים, והפחתה של 10% בתמותה מכל-סיבה  (Silverman וחב' ב-JAMA משנת
2016).
במספר העצום של מטופלים בסטאטינים, התועלת של טיפול זה עלתה משמעותית על הסכנות
שבטיפול זה.

הסיכון של רבדומיוליזה, ופגיעה שרירית הגורמת לכאבים, נמוך
ביותר ואינו עולה על 0.1% מהמטופלים. 
הסיכון לפגיעה בכבד אף נמוך יותר (0.001% מהמטופלים). 
יש עליה מתונה בסיכון להופעת סוכרת של 0.2% מדי שנה בצורכי סטאטינים. יש אי-בהירות
לגבי שיעור המקרים בהם נגרמים כאבי שרירים בצריכת סטאטינים, אך בניסויים אקראיים
כפולי-סמיות נראה ששיעור זה נמוך (Newman וחב' ב-Arteriosclerosis  thrombosis & Vascular
Biology משנת 2019). 
יחד עם זאת, ניכר שמספר המתלוננים על כאבי שרירים בעיקר ברגליים עולה על האחוז
שצוין, ולא ברור האם מדובר בדיווחים סובייקטיביים ואפילו כזובים בעקבות הסטיגמה
שסטאטינים אכן מגבירים כאבי שרירים במינונים גבוהים (Thompson ב-JAMA משנת 2016, ו-Gupta וחב' ב-Lancet משנת 2017). יש להתמיד
בטיפול בסטאטינים לתקופה ממושכת שכן נמצא שתועלתו גדולה יותר לאחר שנתיים
שלוש וארבע שנים, בהשוואה לטיפול בו בשנה הראשונה (Ford וחב' ב-Circulation משנת 2016). 

Ezetimibe: 

תכשיר זה חוסם את חלבון הטרנספר של כולסטרול הידוע כ-Niemann-Pick
C1-like 1 cholesterol transfer protein, וכך הוא מונע ספיגה של כולסטרול במעי
ובמרה, ומגביר את הביטוי של קולטני LDL בכבד.
בניסוי הידוע כ- IMPROVE-IT בקרב מטופלים עם  תסמונת כלילית חריפה בהם רמות LDL היו נמוכות מ-125
מיליגרם/דציליטר, הוספת ezetimibe לטיפול ב-simvastatin הביא להפחתה של 6% בסיכון לאירועי לב.
הטיפול המשולב האמור הפחית את רמת LDL לרמה ממוצעת של 54 מיליגרם/דציליטר, לעומת 70
מיליגרם/דציליטר בקבוצת המטופלים ב-simvastatin בלבד (Liu וחב' ב-Journal of the
American Heart Association משנת 2015).
הטיפול ב-ezetimibe מומלץ לאלה בהם יש
לסטאטינים תופעות לוואי בלתי נסבלות, לאלה עם היפר-כולסטרולמיה חמורה, או
לאלה בהם לסטאטינים אין השפעה מקווה. יחד עם זאת אין עדיין מחקרים המצביעים על
יעילות טיפול יחידני ב-ezetimibe.  

מעכבי PCSK9: 

מוטציות gain-of
-function ב-PCSK9  גורמות להיפר-כולסטרולמיה משפחתית (Abifadel וחב' ב-Nature Genetics משנת2003, בעוד
שמוטציות loss-of-function ב-PCSK9 מפחיתות את רמת LDL ואת הסיכון למחלת עורקים כליליים (Cohen וחב' ב-New England
Journal of Medicine משנת 2006).
האנזים PCSK9 נקשר לקולטן של LDL, וגורם להריסתו. מעכבי PCSK9 הם נוגדנים חד-שבטיים
המוזרקים מתחת לעור, מנטרלים את האנזים הזה, ומגדילים את הזמינות של קולטני LDL באופן המסייע לפינוי של LDL מהצירקולציה.
התוצאה היא הפחתה דרמטית ברמת LDL בערך ב-60% (Schwartz וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2018). בנוסף, evolocumab שהוא אחד ממעכבי PCSK9, מפחית בדם גם את הריכוז
של (lipoprotein(a ב-27% (על פי O'Donoghue וחב' ב-Circulation משנת 2019).
יש דיווחים שמעכבי PCSK9 הביאו במקרים מסוימים להפחתת רמת LDL עד כדימצא 10
מיליגרם/דציליטר ללא תופעות לוואי בלתי רצויות (Giugliano ב-Lancet משנת 2017).

ניסוי FOURIER גייס למעלה מ-27,000 מטופלים, עם מחלה טרשתית קרדיו-וסקולרית
יציבה ורמות LDL מעל 70 מיליגרם/דציליטר, למרות טיפול ממושך בסטאטינים. \
משתתפי הניסוי חולקו באקראי לטיפול ב-ovolocumab או בפלצבו. התוצאים הראשוניים להערכת הניסוי
היו מוות מסיבה קרדיו-וסקולרית, התקף לב, שבץ מוחי, אשפוז בגין תעוקת חזה
בלתי-יציבה או צורך בשתילת תומכן לפתיחת כלי-דם. 

במהלך תקופה ממוצעת של 2.2 שנים, רמת LDL הממוצעת בקרב המטופלים עם ovolocumab ירדה ל-30 מיליגרם/דציליטר, ושיעור האירועים
הקרדיו-וסקולריים פחת ב-15% בהשוואה למטופלי פלצבו. ההפחתה המוחלטת בסיכון
לאירועים אלה הייתה גדולה יותר בקרב אלה מהמטופלים עם סיכון גבוה יותר ללקות
באירועים אלה, כגון מטופלים עם מחלת עורקים היקפיים (Bonaca וחב' ב-Circulation משנת 2018), או אלה עם
היסטוריה של התקפי-לב לאחרונה (Sabatine וחב' באותו כתב-עת מאותה שנה), או אלה עם רמות
מוגברות של lipoprotein(a). 

ניסוי ODYSSEY OUTCOMES בחן את התועלת של התכשיר alirocumab במטופלים עם תסמונת עורקים כליליים חריפה
במהלך השנה האחרונה שרמת LDL בדמם הייתה לפחות 70 מיליגרם/דציליטר, ורמת non-HDL
cholesterol של לפחות 100 מיליגרם/דציליטר, או רמת apolipoprotein
B של לפחות 80 מיליגרם/דציליטר, למרות שהיו מטופלים במינון הנסבל
הגבוה ביותר של סטאטינים. 

בערך 19,000 מטופלים חולקו באקראי ל-alirocumab או לפלצבו, והיו במעקב לבחון התרחשות של
מוות מסיבה קרדיו-וסקולרית, התקף לב, שבץ מוחי או אשפוז בגין תעוקת חזה
בלתי-יציבה. 
לאורך תקופת מעקב ממוצעת של 2.8 שנים, הרמה הממוצעת של LDL בקרב המטופלים עם alirocumab הייתה 38
מיליגרם/דציליטר, ונרשמה בהם ירידה יחסית של 15% בהתקפי-לב, שבץ מוחי, מוות מסיבה
קרדיו-וסקולרית או אשפוז בגין תעוקת חזה, או במוות מסיבות כלשהן.  

חומצות שומן n-3: 

חומצות שומן ארוכות שרשרת רב בלתי-רוויות מסוג omega 3, שיכולות להיות תערובת של
חומצה איקוזפנטנואית (EPA) ודוקוזהקסנואית ((DHA, או EPA בטיפול יחידני, מפחיתות רמת טריגליצרידים על ידי הפחתת היצירה
בכבד של very
long density lipoprotein (VLDL), ובמידה מופחתת על ידי הגברת הפינוי של VLDL מהצירקולציה.
מטופלים עם רמת טריגליצרידים גבוהה במיוחד (מעל 500 מיליגרם/דציליטר) אמורים להיות
מטופלים אופיינית עם 4 גרם של חומצות אומגה-3 מדי יום, להפחית רמת טריגליצרידים
ב-20-30% (Pirillo ו-Catapano ב-Drug & Developmental Therapy משנת 2015).
שני ניסויים קליניים מוקדמים, GISSI שנערך באיטליה והתפרסם ב-Lancet בשנת 1999, ו-JELIS שנערך ביפן (Yokoyama וחב' ב-Lancet בשנת 2007), דיווחו על
הפחתת הסיכון למחלת עורקים כליליים בטיפול עם חומצות אומגה-3. לעומת זאת, שתי
מטה-אנליזות עדכניות של ניסויים אקראיים ומבוקרים שנערכו עד שנת 2017, לא מצאו
שינויים משמעותיים באירועי לב כתוצאה מטיפול עם אומגה-3 (Aung וחב' ב-JAMA Cadiology משנת 2018, ו-Abdelhamid וחב' ב-Cochrane
Database Systemic Review משנת 2018).
גם ניסויי VITAL (Manson  וחב' ב-New England
Journal of Medicine משנת 2019, ו-ASCEND (שתוצאותיו פורסמו באותו כתב עת משנת 2018), לא מצאו תועלת בטיפול
באומגה 3 במינון של 1 גרם ליום, מבחינת האירועים הקרדיו-וסקולריים המדוברים.

לעומת זאת, ניסוי REDUCE-IT מצא סיכון מופחת ב-25% של אירועי-לב, בטיפול של 4 גרם EPA ביום, בהשוואה למטופלים
בפלצבו (Bhatt וחב' ב- New England
Journal of Medicineמשנת 2019).
ניסוי REDUCE-IT גייס מטופלים בסיכון גבוה
(כאלה עם טרשת עורקים או עם סוכרת) שהיו מטופלים בסטאטינים, אך רמת טריגלצרידים
שלהם הייתה מעל 500 מיליגרם/דציליטר. Icosapent ethyl היא צורה מאוד טהורה של EPA, ועדיין לא הופיעה
בהמלצות הטיפולים של ה-ACC-AHA משנת 2018, א ייתכן שתכשיר זה יוכנס לארסנל
התכשירים בעתיד הקרוב. הפיתוח של תכשירים חדשים הפחית מיוקרתם של תכשירים ותיקים
וקלאסיים כגון פיבראטים, ניאצין, וקולטי חומצת מרה, ששימשו בעבר באופן שגרתי
לטיפולים אלה.

גישות מסתמנות חדשות: התכשיר inclisiran שהואsmall interfering RNA , תוכנן להתכוונן כנגד mRNA של PCSK9, ועל ידי כך לעכב סינתזה
של האחרון (Arsenault וחב' ב-Clinical & Pharmacological Therapy משנת 2018). 
יש לתכשיר זה פוטנציאל להיות יעיל במינונים נמוכים בהרבה מאלה של נוגדנים
חד-שבטיים כנגד PCSK9. ניסוי ב-phase II בו הושווהinclisiran  לפלצבו, הראה הפחתה ברמות PCSK9 ו-LDL (Ray וחב' ב-New England
Journal of Medicine משנת 2017). ניסוי ORION-4, הוא ניסוי גדול ב-phase III הבוחן האם inclisiran מסוגל להפחית אירועם קרדיו-וסקולריים מרכזיים, במבוגרים עם מחלת
לב או כלי-דם מוכרת.

תכשיר חדש נוסף, bempedoic acid, הוא מעכב של האנזים ATP citrate Lyase, המשדרג ביטוי של קולטנים של LDL, על ידי הפחתת סינתזה של
כולסטרול. אנזים זה, אינו נמצא בתאי השריר (מיוציטים), כך שיש לתכשיר זה יתרון על
פני סטאטינים בהקשר של תופעות לוואי. 
בניסוי CLEAR
Harmony, נמצאה בחולים מטופלים עם סטאטינים במינון הנסבל הגבוה ביותר
בשילוב עםbempedoic
acid , רמת LDL נמוכה ב-18% שהיא משמעותית נמוכה יותר בהשוואה למטופלי פלצבו (Ray וחב' ב- New England
Journal of Medicine משנת 2019). 

כעת נמצא בעיצומו ניסוי קליני תחת הכותרת CLEAR OUTCOMES בהשתתפות 12,600 מטופלים
לבחינת היעילות של bempedoic acid. תכשיר חדשני נוסף, AKCEA-APO(a)-LRx, היא תרופה שהיא antisense
oligonucleotide, המכוונת כנגד lipoprotein(a), ומסוגלת להפחית את האחרון עד 90% ונמצאה בטיחותית בניסויי phase II.
תחת הערכה בעת הזו, נמצא התכשיר ANGPTL3 שהוא מעכב של האנזים lipoprotein
lipase, ובכך הוא עשוי להפחית רמת טריגליצרידים ו-LDL.   

נראה אם כן ש-LDL נחשב עדיין כאויב הבלתי מעורער של כלי הדם והלב, ועיקר האנרגיה של
התעשייה הפרמצבטית ושל חוקרים ברחבי העולם, מכוונת כנגדו. 
אכן, מעמדם של סטאטינים השולטים בכיפה כמעט 35 שנה, אינו בלעדי כשהיה, ותרופות
חדשות העולות על המדפים מנסות לערער מעמד זה. מאמצים מחקריים אלה הנמצאים בלב
העניין הקליני, יניבו ללא ספק תרופות יעילות יותר בשנים הקרובות.   

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.