התלבטויות וסתירות לגבי הטיפול בחומצה פולית (ויטמין B9): היכן עומדים הדברים היום?

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

נתחיל באזכור חשוב שחומצה פולית היא למעשה ויטמין השייך למשפחת ויטמיני B, וסימונו B9.  ועוד עובדה אחת שהיא אפילו מפתיעה במידה מסוימת: כמות המאמץ המחקרי סביב חומצה פולית, נפח הטיפולים בה, ומידת המחשבה שמשקיעים כיום אנשי תזונה, ורופאים מתחומים מגוונים בדבר היתרונות בנטילת חומצה פולית, עולים על כל מאמץ מחקרי קיים לגבי כל הוויטמינים האחרים, שהם אולי אף יותר מוכרים לציבור מאשר חומצה פולית.

לדוגמה, בשנתיים מאז מרס 2006 התפרסמו בסך הכול 330 מאמרים על הוויטמין החשוב B1 (תיאמין) הזכור לנו מ"פרשת רמדיה", ובאותן שנתיים התפרסמו כ-1,000 מאמרים על ויטמין B12 שכולנו מכירים את חשיבותו, ועל כל אחד משני הוויטמינים המאוד מוכרים ויטמין C וויטמין D, התפרסמו באותה עת כ-2,000 מאמרים. חומצה פולית כיכבה בשנתיים אלה ב-2,600 (!!) מאמרים רפואיים-מדעיים, כעדות לעניין המחקרי והחשיבתי הרב שהיא מרתקת.

כותב דברים אלה חי ונושם חומצה פולית מאז אמצע שנות ה-90, בשל הקשר הישיר שיש לוויטמין זה בכל הקשור להומוציסטאין בדם.

כידוע, לפני כ-10 שנים, בינואר 1998, החל בארה"ב וקנדה מה שמוגדר כניסוי התזונתי הגדול ביותר בהיסטוריה: מאות המיליונים של תושבי 2 מדינות אלה, אכלו ושתו משך 5 שנים (עד ינואר 2003) פריטי מזון שהועשרו בכמות מדודה של חומצה פולית, וזאת בכוונה המוצהרת להוריד בדם את רמת הומוציסטאין, שבהגיעו לרמה גבוהה נחשב לגורם סיכון לכלי-דם, ללב ולמוח.

כעת אנו נמצאים בעיצומה של תקופה של 8 שנים, לאורכה מתקיים ניתוח הנתונים הקליניים בשתי מדינות צפון אמריקניות אלה, תקופה שתסתיים בשנת 2011. רק אז נוכל להעריך נכונה האם העשרת המזון משך 5 שנים בחומצה פולית, תשפר כהוא זה את רמת התחלואה ממחלות כלי דם, במובן של הפחתת התקפי לב ואירועים מוחיים.

אך בלי כל קשר לניסוי התזונתי הענק האמור ולתוצאותיו המיידיות, כבר שנים אחדות ניטש ויכוח לוהט בקרב חוקרים ורופאים מהו המינון האידיאלי של חומצה פולית לשמירה על בריאותנו, מהו הגיל האידיאלי לצריכת ויטמין זה ועוד. לכן חשוב קודם שנתייחס לשאלות בוערות אלה, שנלמד ככל האפשר על הוויטמין B9.

חומצה פולית היא הצורה הסינטתית של פוֹלָאט (folate) שהוא כאמור ויטמין B9 הנמצא באופן טבעי בפירות, ירקות וקטניות. אנו זקוקים לפולאט ליצירה של תאים חדשים בגוף ולטיפוח תאים חדשים כמו תאי דם אדומים, וכן לשמור על תאי עצב מתפקדים היטב. פולאט חיונית גם למנוע שינויים במבנה חומצת הגרעין DNA, שעלולים להוביל לתהליך סרטני.

בתוך גופנו. צורת הפולאט הטבעית, והחומצה הפולית הסינטתית, זהות אמנם בפעילותן, אך הזְמינוּת הביולוגית של חומצה פולית גדולה יותר מזו של פולאט.

הבה נראה מהם סוגי המזון העתירים בפולאט: אנו יכולים להפיק 100 מיקרוגרם של פולאט מ-1/4 ספל עדשים (lentils) , מ- 1/3 ספל של גרעיני חמנית, מ-1/2 ספל של בוטנים, שעועית או תרד מבושל, מספל שלם של מיץ תפוזים, גרגירי תירס מתוק, ארטישוק מבושל, ברוקולי מבושל, כרוב ניצנים מבושל, וכן מ-5 אצבעות אספרגוס.

יש ראיות למכביר שנשים הנוטלות תוספי חומצה פולית בתקופת ההתעברות (3 חודשים לפניה ובמהלך 3 חודשי ההיריון הראשונים), יכולות למנוע במידה רבה מומים של הצינור העצבי ביילוד כגון spina bifida או שדרה שסועה. ממצא זה היווה אולי את הדחף המיידי להעשרת דגנים של בוקר (cereals), קמח ומשקאות קלים בחומצה פולית בארה"ב וקנדה ב-1998. באותה תקופה, אנשי הממסד הבריאותי הרבו להמליץ על נטילת תוספי חומצה פולית ברמה של 400 מיקרוגרם ליום. באותו זמן, הייתה הערכה שהעשרת המזון שם תתרום תוספת של בערך 100 מיקרוגרם של חומצה פולית לדיאטה היומית הממוצעת.

למרות שהסיבה העיקרית להוספה של חומצה פולית למזון הייתה כאמור במניעת מומים של הצינור העצבי ביילודים, מומחי בריאות סברו על יתרונות אחרים פרט לאלה לנשים הרות ולתינוקותיהם. חומצה פולית וויטמיניםB6  ו-B12, שומרים על רמה סבירה של הומוציסטאין, כאשר חומצת אמינו זו נכרכה עם מחלות לב, שבץ מוחי ומחלת אלצהיימר. היו באותה תקופה אף מספר ניסויים אפידמיולוגיים בבני-אדם, כמו גם ניסויים בחיות, שרמזו לכך שחומצה פולית עשויה אף להפחית הופעה של מספר סוגי סרטן, ובעיקר סרטן המעי הגס ופי הטבעת. בניסוי האחיות המפורסם Nurses') Health Study ) שנערך באוניברסיטת Harvard  בבוסטון, באלה ממשתתפות המחקר שנטלו חומצה פולית, נמצאה שכיחות נמוכה יותר של סרטן המעי הגס, ואף של סרטן השד.

במדינות כמו קנדה וארה"ב בהן העשרת המזון בחומצה פולית נקבעה בחוק, הייתה נפילה של עד 50% בהתרחשות ספינה ביפידה, אך גם ירידה בתחלואה אחרת של יילודים כגון סוגים מסוימים של סרטן של הגיל הצעיר, מחלות לב מולדות ביילודים כמו גם ירידה בשיעור של המום המוכר כשׂפה או חך שסועים, מום המתרחש ב-1 ל-700 לידות.

אך כאשר אנו מנסים לבחון את הבונוס המשני של הוספת חומצה פולית למזון, התמונה מסובכת יותר. כאשר העשרה בחומצה פולית הפכה לאקט של חובה מעוגן בחוק, רמת חומצה פולית בדמם של אמריקנים עלתה אמנם, ורמת הומוציסטאין אכן ירדה בממוצע. אך השאלה הקריטית היא מה השפעת העשרה זו? בהיבט אחד נראה לכאורה שהפירות הבריאותיים ממשיים ביותר.

ב-14 במרס 2006 התפרסם ב-Circulation, מאמר מכונן שהצביע על כך ששיעור מקרי המוות משבץ-מוחי נפל בצורה דרמטית בארה"ב ובקנדה, החל משנת 1998  עד שנת 2002, כאשר בשנים 1990 עד 1998 לא הייתה כלל ירידה באירועים אלה בשתי המדינות האמורות. יתרה מכך, כאשר בחנו את הסטטיסטיקה של שבץ-מוחי בשתי מדינות אנגלו-סכסיות אחרות, אנגליה וויילס, לא נרשמה כלל ירידה בפטירות משבץ מוחי, בין השנים 1990 ו-2002, וזאת כיוון שבשתי המדינות האחרונות לא הונהגה כמו בארה"ב וקנדה ההעשרה בחומצה פולית של המזון משך 5 שנים.

יחד עם זאת, באותה תקופה בה הוחל תהליך העשרת המזון בחומצה פולית, נרשמה בארה"ב עליה קלה בסרטן המעי הגס ופי-הטבעת. חוקרים באוניברסיטת Tufts בבוסטון בראשות חוקר התזונה הידוע Irwin Rosenberg, שבחנו רשומות גדולות של נתוני תחלואה בארה"ב ובקנדה, בדקו את התרחשות סוג הסרטן האחרון בין השנים 1986 עד 2002. תוצאות בחינה זו התפרסמו ביולי 2007 בכתב העת Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention, והצביעו לכאורה שמגמה של 15 שנות דעיכה הדרגתית שנתוני סרטן המעי הגס ופי-הטבעת, השתנתה לפתע באופן שנרשמה שוב עליה בסרטן זה החל מהשנים הראשונות של העשרת המזון בחומצה פולית בשתי מדינות אלה, כאשר רמת החומצה הפולית בדם הכפילה עצמה. כתוצאה משינוי מגמה זה, התווספו מדי שנה עודף של 16,500 מקרים חדשים של סרטן המעי הגס ופי הטבעת בארה"ב ובקנדה, עלייה המבטאת תוספת של כ-5 מקרים לכל 100 אלף איש באוכלוסיות שם. 

למרות שהסמיכות הכרונולוגית בין העלייה הפתאומית במגמת התחלואה מסרטן המעי הגס והרמות המוגברות של חומצה פולית בדם, אינה מהווה הוכחה ישירה לקשר מנגנוני בין השניים, החוקרים ב-Tufts סבורים שיש בכל זאת סיבות ביולוגיות העלולות להטיל את האשמה בחומצה פולית. חומצה זו וכן פולאט, משחקים תפקיד מרכזי בגוף באופן שמצביע על יתרונם בהגנה על אנשים בריאים מפני סרטן המעי הגס ואולי אף מפני סוגי סרטן אחרים. אך באותה מידה יש ראיות מעבדתיות וקליניות לכך, שבנסיבות מסוימות חומצה פולית עלולה דווקא לעודד שגשוג של תאים סרטניים. החשיבות של חומצה פולית היא לאפשר את התקינות של ריאקצית מתילציה של חומצת הגרעין DNA, החשובה בתהליך הסינטיזה של נוקלאוטידים שהם אבני הבניין של חומצת הגרעין.

ידוע שכאשר יש חסר בחומצה פולית בדם, הדבר עלול לשבש את יצירת חומצת הגרעין, ולהופעת מוטציות בחומר הגנטי, שהם כידוע שם נרדף ליצירת סרטן. יחד עם זאת, ידוע שתאי סרטן הם בעלי קצב גדילה והתחלקות גבוה בהרבה מזה המקובל בתאים נורמאליים. לכן, חומצה פולית עלולה לשמש כחרב פיפיות: תפקידה המרכזי בסינתזה של נוקלאוטידים חיוני לפיקוח ובקרה על קצב הסינתזה של DNA, אך מאידך היא יכולה לשמש כגורם גדילה פוטנציאלי לתאי סרטן הזקוקים לעודף חומצה פולית למנגנון יצירת DNA של תאים סרטניים צעירים הנוצרים ללא הרף.

זו אולי הסיבה לכך שלרוב התאים הסרטניים יש נטייה להגדיל את מספר הקולטנים (רצפטורים) על הממברנה שלהם, האחראיים לקשור ולקלוט חומצה פולית לתוכם. יתרה מכך, שתי קבוצות חוקרים סיפקו לנו הוכחה מוחשית לאפשרות שחומצה פולית עלולה להחיש תהליכים סרטניים.

כבר בשנות ה-40 של המאה הקודמת: Sidney Farber, חוקר הסרטן הדגול שמכון לחקר סרטן קרוי על שמו בבוסטון, עבד עם ילדים חולים עם ALL (לויקמיה לימפובלסטית חריפה), וטיפל בהם עם aminopterin, שהוא למעשה אנטגוניסט של פוֹלאט, ואף הצליח להשיג בהם שלב רגיעה (רמיסיה) של המחלה. בכך הפך Farber למעשה לאבא של הכימותרפיה. מאידך גיסא, כאשר הוא נתן מנות גדולות של חומצה פולית למטופלים עם ALL, מהלך המחלה החריף מאוד. Farber פרסם תופעה זו שהוא הגדיר אז כ-The acceleration phenomenon" (תופעת ההאצה) בכתב העת Blood בשנת 1949.

בהמשך, הצטברו נתונים משכנעים נוספים דווקא מניסויים במערכת של סרטן המעי הגס בחיות מעבדה. נמצא שבמצבים בהם היו תנאים מוקדמים מובהקים להופעת גידולים במעי הגס, או כאשר גידולים סרטניים במעי הגס כבר היו קיימים, תוספת של חומצה פולית עשויה להגן רק אם מוקדים סרטניים עדיין לא הופיעו במעי.

בנקודת הזמן  בה מוקדים (foci) אלה כבר אובחנו, טיפול בחומצה פולית, החיש את התקדמות התהליך הממאיר.

ממצאים אלה התפרסמו בשני מאמרים רצופים שהופיעו בשנת 2000 ב-Cancer Research, ועד מהרה זכו לאישוש גם ממחקרים בבני-אדם. ביוני 2007 הופיע ב-JAMA מחקר מרתק רב-מוסדי גדול, בו 1,021 מטופלים שכבר אובחנו בעבר עם אדנומה של המעי הגס, ונגעים אלה הורחקו אצלם בניתוח, חולקו לשתי קבוצות: חלקם טופלו 3-5 שנים עם חומצה פולית במינון יומי של 1 מיליגרם, וחלקם טופלו בפלצבו. התוצאות לא היו מחמיאות לטיפול זה: כאשר בוצעה קולונוסקופיה לכל משתתפי הניסוי בתום תקופת הטיפולים האמורים, נמצא שחומצה פולית הגבירה במעט את שכיחות נגעי אדנומה חוזרים, ואף גרמה לעלייה קלה בשיעור של אדנומות "בסיכון גבוה" העלולות להתפתח לגידולים סרטניים מסוג אדנו-קרצינומה.

מה מכל הנתונים הללו צריך להפנים, וכיצד נוהגים בנושא סבוך זה?

Walter Willet, ראש המחלקה לתזונה בבית הספר לבריאות הציבור של Harvard, ממליץ שאין צורך לצרוך יותר מ-1000 מיקרוגרם חומצה פולית ליום, ולכן אלה מאיתנו הצורכים מזון צמחי העתיר בחומצה פולית באופן טבעי, ואף צורך מזון מועשר באופן מלאכותי עם חומצה פולית האמור לספק עוד כ-100 מיקרגרם ליום, מוטב שלא יצרכו יותר מאשר מנה של תוספי ויטמינים המכילים כ-400 מיקרוגרם ליום. בתוצרים של multi-vitamins שאנו מוצאים על מדפי בתי המרקחת, אכן רמת חומצה פולית היא 400 מיקרוגרם, וזו הרמה המספקת. יש להימנע מנטילת חומצה פולית כוויטמין בודד, שכן האריזה המקובלת היא של 2 עד 5 מיליגרם לטבלית, שהיא כמות רבה במיוחד, אלא אם כן מדידת חומצה פולית בדם מראה רמת חסר מתמידה או בשל מזון לא מתאים או בגין בעיות ספיגה במעי. רצוי תמיד לצרוך חומצה פולית ביחד עם ויטמין B12 (במינון יומי של 2.4 מיקרוגרם) שהיא רמת ויטמין זה בתכשירי קוקטיל הוויטמינים. נטילה של חומצה פולית לבדה לאורך זמן, עלולה למסך מצב של אנמיה על רקע חסר בוויטמין B12, וכך עלול להיווצר מצב בו אדם נמצא זמן רב בחסר של B12, מה שעלול לגרום לתסמינים נוירולוגיים קשים ולעתים בלתי-הפיכים.  

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע