פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולרית וביוכימיה (בדימוס), פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
Ibrutinib הנמכר תחת שם המותג Imbruvica, היא מולקולה קטנה המעכבת שגשוג של תאי B ואת חיותם על ידי קישור בלתי-הפוך של החלבון Bruton's tyrosine kinase (להלן BTK) המשחק תפקיד מרכזי בהתפתחות של תאיB .
BTK מכיל חמישה מקטעים שונים של אינטראקציה עם חלבונים.
מקטעים אלה כוללים מקטע Pleckstrin homology (אוPH), מקטע עשיר בפרולין הידוע כמקטע TEC homology (או TH) שני מקטעי SRC homology הידועים כ-SH2 ו-SH3, ומקטע חמישי שהוא בעל פעילות קינאז וסימונו SH.
חסימה של BTK מונעת את המסלול של הקולטן של תאי B, מה שלעתים קרובות פועל באופן שגוי בסוגי סרטן של תאי B.
Ibrutinib משמש לפיכך לטיפול בסוגי סרטן אלה, כגון mantle cell lymphoma, לויקמיה לימפוציטית כרונית (CLL) Waldenström's macroglobulinemia, לימפומה פוליקולרית ו-diffuse large B cell lymphoma.
Ibrutinib נקשר גם לקצה ה-C טרמינלי של ,Src kinases ועל ידי כך ibrutinib גורם לסוגים רבים של תופעות לוואי כגון הגדלת העלייה השמאלית של הלב, ולפרפור פרוזדורים בעת טיפול ב-CLL Xiao) וחב' ב-Circulation משנת 2020).
Ibrutinib מופיע ברשימת WHO של תרופות חיוניות. Ibrutinib מומלץ לטיפול ב- ,mantle cell lymphomaב-CLL, בsmall lymphocytic-lymphoma (או (SLL, ב-Waldenström's macroglobulinemia, ב-marginal zone lymphoma (או (MZLוב-chronic graft versus host disease.
תופעות לוואי:
תופעות לוואי מאוד שכיחות (בתדירות הגדולה מ-10%) כוללות שפעת, הדבקות בדרכי נשימה עליונות, זיהומים עוריים, ספירה נמוכה של נויטרופילים ושל טסיות-דם, כאבי ראש, נטייה לדימומים, לפציעות, בחילה, שלשולים והקאות, עצירות, דלקת של הפה והשפתיים, פריחה עורית, כאבי מפרקים, התכווצויות שרירים, כאבי שרירי שלד, חום ובצקת. תופעות לוואי שכיחות (בתדירות של 1-10%) כוללות ספסיס, זיהומים בדרכי השתן, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma ספירה נמוכה של לויקוציטים ושל לימפוציטים, מחלת ריאות אינטרסטיציאלית, תסמונת tumor lysis Kaur) וחב' ב-Blood משנת 2014), רמות גבוהות של uric acid, תחושת טשטוש וראיה פגועה, פרפור פרוזדורים, דימום מהאף, לחץ דם מוגבר, חרלת urticaria) והמאטומה תת-עורית.
פרמקולוגיה:
ל-ibrutinib זמינות פומית של 3.9% במצב של צום, 8.4% לאחר ארוחה, ו-15.9% לאחר שתייה של מיץ ענבים (deVries ב-British Journal of Clinical Pharmacology משנת 2016).
מנגנון הפעולה של :ibrutinib
תכשיר זה יוצר קשר קו-ולנטי עם שייר ציסטאיןC481) ) הממוקם באזור הפעיל של BTK, מה שמעכב את הפעילות האנזימטית של BTK.
ניסויים קדם-קליניים הראו ש-ibrutinib מעכב ביעילות שגשוג של תאי B סרטניים, ואת הישרדותם in vivo Brown) ב-Current Hematological Malignant Report משנת 2013).
בניסויים קדם-קליניים של CLL, נמצא ש-ibrutinib מסייע לאפופטוזיס ולעיכוב שגשוג של תאים אלה (Pavlasova וחב' ב-Blood משנת 2016).
תכשיר זה גורם להפחתה ברמות של החלבון האנטי-אפופטוטי MCL 1, בתאי B סרטניים.
טיפול של תאי CLL משופעלים עם ibrutinib גרם לעיכוב של זרחון הטירוזין של BTK ופגע במסלולי הישרדות של קינאזה זו כולל P13K ו-NF-κB. בנוסף, ibrutinib עיכב את השגשוג של תאי CLL vitro in ובכך חוסם את איתותי ההישרדות המסופקים לתאי CLL מהסביבה המיקרו-חיצונית, כולל הגורמים המסיסים BAFF IL-6, IL-4 ו- .TNF-α ובנוסף פיברונקטין.
Ibrutinib דווח גם כמפחית את הכמוטקסיס של תאי CLL לכיוון הכימוקינים CXCL12 ו- CXCL13וכמפחית את יכולת הספיחה של תאים אלה לאחר סטימולציה ברמת הקולטן BCR של תאי B Ponader) וחב' ב-Blood משנת 2011, ו-Langreth ו-Coffee ב-Bloomberg.com משנת 2015).
נתונים אלה מעידים על הפחתת הביטוי של CD20 שהוא היעד של rituximab , והם תורמים למודל מכניסטי לפיו ibrutinib חוסם את האיתות ברמת BCR מה שגורם לאפופטוזיס של תאי הסרטן, ומונע את יכולת התנועה של תאים אלה.
ההיסטוריה של ibrutinib:
תכשיר זה נוצר על ידי אנשי Celera Genomics כתכשיר ללימוד התפקוד של BTK בשנת 2006. בשנת 2011 לאחר שהושלמו ניסויי 2 phase, חברות Johnson & Johnson ו-Pharmacyclics הסכימו לפתח יחדיו את התכשיר, אלא ש-Pharmacyclics נרכשה על ידי AbbVie במאי 2015 כשהחברה הרוכשת העריכה שעד שנת 2020 יגיעו רכישות התכשיר לסכום של 5 מיליארד דולר (Azvolinsky ב-Cancer Network משנת 2014).
בנובמבר 2013 קיבל ibrutinib את אישור ה-FDA לטיפול ב-,mantle cell lymphoma ובפברואר 2014 התקבל אישור ה-FDA לטיפול ב-CLL (Rockoff ו-Loftus (The Wall Street Journal משנת 2015).
בשנת 2015 ניתן לתכשיר זה אישורו של ה-FDA לטיפול ב-Waldensröm's Macroglobulinemia (Sachdev ב-Chicago Tribune משנת 2015).
בינואר 2017 אושר בארה"ב irbutinib לטיפול ב- marginal zone lymphoma עמידה לטיפולים אחרים, שהייתה מיועדת לטיפולים סיסטמיים וקיבלה לפחות טיפול קודם אחד כנגד ה לפחות טיפול קודם אחד כנגד CD-20.
באוגוסט 2017 אישר ה-FDA את התכשיר לטיפול ב-graft-versus-host disease, והיה זה התכשיר הראשון שאושר על ידי ה-FDA לטיפול בתרחיש זה.
באוגוסט 2018 קיבל Ibrutinib אישור בארה"ב בטיפול משולב עם rituximab במטופלים עם Waldenström's macroglobulinemua .
בינואר 2019 קיבל ibrutinib בשילוב עם obinutuzumab את האישור לטיפול באלה עם CLL, ו- small lymphocytic lymphoma (Johnson ב-Washingston Post משנת 2018).
באפריל שנת 2020 הרחיב ה-FDA את האישור לתכשיר המשולב כטיפול התחלתי במקרים של CLL, או שלsmall lymphocytic lymphoma , זאת בהתבסס על ניסוי אקראי רב-מוסדי בו הושווה הטיפול המשולב האמור לטיפול משולב אחר שכלל fludarabine , cyclophosphamide ו-rituximab ב-529 מטופלים מבוגרים בני 70 שנה או צעירים יותר, עם רקע של CLL.
נמשיך ונדון בתכשיר ibrutinib במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
14/05/2023
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן