התכשיר החדש והמבטיח להפחתת כולסטרול LDL באלה שהם הומוזיגוטיים להיפר-כולסטרולמיה משפחתית. 
פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
אחת המערכות הנחושות להפחתת רמת הכולסטרול "הרע" בדם, מתנהלת כבר עשרות שנים, והביאה לפיתוחם של מספר תכשירים בהקשר זה.
בשנת 1986 יצא לשוק הראשון מסדרת הסטטינים, simvastatin, ואחריו הופיעו תוך 3 שנים עוד חמישה סטטינים נוספים שפעילותם התבטאה בעיכוב של האנזים הראשון בסדרת האנזימים המביאים לסינתזה של כולסטרול.
לאחר מכן החלו בשימוש בתכשיר ezetimibe המעכב את ספיגת כולסטרול במעי. כ-20 שנים לאחר מכן התבשרנו על תכשירים המעכבים את פעילות החלבון PCSK9 (אוproprotein convertase subtilisin/kexin type 9), שהוא בעל תפקיד מפתח בוויסות ובבקרה של רמות ה-LDL בדם.
חלבון זה מביא לפירוק הקולטנים ל-LDL-Cholesterol המצויים על פני תאי הכבד, מפחית את כּמוּתם, ובכך מפחית את פינוי חלקיקי ה-LDL מהדם, ומגביר משמעותית (עד כדי 88% בסיכון לתחלואה קרדיו-וסקולרית).
ממצא זה הביא לניסיון לפתח תרופות שיעכבו את פעילות ה- PCSK9. פותחו נוגדנים חד שבטיים הנקשרים לחלבון PCSK9 וחוסמים את פעילותו, כאשר באמצעות עיכוב הקישור של PCSK9 לקולטן של LDL, מעוכב פירוק הקולטן ועולה מספר הקולטנים הזמינים לפינוי חלקיקי LDL מהדם, ובכך יורדות רמות ה-LDL בדם.
למרבה האכזבה, התכשירים הללו הרבה פחות יעילים במטופלים עם היפר-כולסטרולמיה משפחתית שהיא מפגע גנטי המאופיין על ידי רמות גבוהות במיוחד של כולסטרול-LDL, מחלה קרדיו-וסקולרית בגיל צעיר, והופעת קסנטומות בגידים שונים בגוף כגון גיד אכילס ובגידי שורשי האצבעות (תמונה למטה):
היפר-כולסטרומיה משפחתית נגרמת לרוב על ידי מוטציה בקולטן של LDL האחראי להרחקת LDL מהדם (Cuchel וחב' ב-European Heart משנת 2014).
אלה עם היפר-כולסטרומיה משפחתית הטרוזיגוטית הם בעלי רמת כולסטרול בפלזמה שהיא פי-2-3 גבוה יותר מאשר באנשים ללא מפגע זה, אך כיוון שיש להם עותק מתפקד אחד של הקולטן ל-LDL, יש להם דרגה מסוימת של תגובה לתכשירים המפחיתים רמת כולסטרול. לעומת זאת, מטופלים עם המצב הנדיר יחסית (1 ל-100,000 עד 160,000) של היפר-כולסטרומיה משפחתית הומוזיגוטית (כאשר בארה"ב בלבד ישנם כ-1,300 איש עם מפגע זה), מצויים בסיכון מאד מוגבר לאירוע קרדיו-וסקולרי עוד לפני הגיעם לגיל 20 שנה.
כעת אנו מתבשרים על תכשיר נוסף שנראה על פניו מאוד מבטיח בהפחתת רמת LDL, ולכך נקדיש את הדברים הבאים.
באוגוסט 2019 הודיעה חברת Regeneron על תוצאות חיוביות של ניסוי ב-phase 3, של התכשיר evinacumab במטופלים עם רמה חמורה ותורשתית של כולסטרול. ספציפית, על פי הודעת החברה, תכשיר זה הפחית את רמת כולסטרול-LDL ב-49% במטופלים הומוזיגוטים להיפרכולסטרולמיה משפחתית בהשוואה לתכשירים אחרים המקובלים בשוק.
המשתתפים בניסוי טופלו בתכשיר משך 6 חודשים, באופן שהוא היה נסבל על ידיהם. באוגוסט 2020 מתפרסם מחקר רב מוסדי של Raal וחב' ב- New England Journal of Medicine במחקר רב מוסדי במונטריאל וביוהניסבורג, ובו נתונים על ניסוי phase 3, בו טופלו חולים הומוזיגוטים של היפרכולסטרולמיה משפחתית עם evinacumab שהוא נוגדן חד-שבטי המכוון כנגד angiopoietin-like 3 (או ANGPTL3).
כדאי להקדיש מספר מלים להורמון ANGPTL3 שעתידו לפניו ובשנים הקרובות תתבררנה ביתר שאת החשיבויות שלו. חלבון זה שהוא חבר במשפחת הגורמים שהם angiopoietin-like, מיוצר בכבד והוא פועל כמעכב כפול של האנזימים lipoprotein lipase (LPL) ו-endothelial lipase ((EL, ועל ידי כך מעלה בפלזמה של עכברים ואדם את רמת הטריגליצרידים, LDL ו-HDL.
ANGPTL3 משחק תפקיד מרכזי בסיוע לקליטת טריגליצרידים בצירקולציה לרקמת השומן הלבנה, על ידי שפעול של ANGPTL8, שהוא hepatokine מגביר תיאבון, ועל ידי עיכוב האנזים LPL בשרירי שלד ולב לאחר ארוחה.
ל-ANGPTL3 יש מבנה אופייני לאנגיופויאטינים, המורכב מ-signal peptide, מקטע N-טרמינלי סלילני, ומקטע C-טרמינלי דמוי-פיברינוגן, כאשר האחרון הוא המקטע הנקשר ל-α-5/β-3 integrins, כאשר קישור זה משרה נדידה וספיחה של תאי אנדותל. ANGPTL3 יכול גם לשחק תפקיד בוויסות של angiogenesis.
בממוצע, המשתתפים בניסוי של Regeneron היו בעלי רמת LDL של 255 מיליגרם/דציליטר, למרות טיפולים עם תכשירים מפחיתי ליפידים כגון סטטינים בריכוזים הנסבלים הגבוהים ביותר, מעכבי PCSK9, ezetimibe, ביצוע apheresis של LDL, ו-lomitapide. הוספת טיפול ב-evinacumab לטיפולים אחרים להפחתת רמת LDL, הפחיתה את רמת כולסטרול-LDL ב-49% בהשוואה לטיפולים של התכשירים האחרים ללאevinacumab .
תוצאות ניסוי זה הביאו את ה-FDA להעניק בשנת 2017 לתכשיר זה הגדרה שלbreakthrough Therapy לטיפול בחולים האמורים. לאחר 24 שבועות של הטיפול ב-evinacumab התוצאות סוכמו בצורה הבאה:
א) התכשיר הביא לירידה של 47% ברמת LDL לעומת רמתו בבסיס הניסוי, בהשוואה לעלייה של 2% ברמת LDL בטיפול בפלצבו (עם מובהקות סטטיסטית p<0.0001).
ב) הירידה המוחלטת ברמת LDL בטיפול עם evinacumab הייתה של 132 מיליגרם/דציליטר, לעומת עלייה של 3 מיליגרם/דציליטר בטיפול עם פלצבו.
ג) 47% מהמטופלים בתכשיר השיגו רמות LDL נמוכה מ-100 מיליגרם/דציליטר, בהשוואה ל-23% שהשיגו רמות אלה בטיפול עם פלצבו.
ד) Evinacumab גם הפחית apoB) apolipoprotein B) והפחית גם את סך-כולסטרול.
ה) התכשיר היה נסבל בהחלט עם מיעוט תופעות לוואי שבחלק מהמטופלים הסתכמו בנזלת קלה לתקופה קצרה או תסמינים דמויי-שפעת.
המינון של evinacumab בניסוי האמור היה 15 מיליגרם/ק"ג משקל, שניתן בעירוי ורידי אחת ל-4 שבועות.
הניסוי כלל 43 מטופלים בתכשיר ו-22 מטופלים בפלצבו. הגיל הממוצע של משתתפי הניסוי בתחילתו היה 42 שנה. בקבוצת המטופלים ב-evinacumab, 98% היו מטופלים בסטטינים, 81% מטופלים במעכבי ,PCSK9 75% מטופלים עם ezetimibe, 33% עברו אפרזיס של LDL, ו-26% טופלו ב-lomitapide.
לפני כמעט 20 שנה קבעו חוקרים יפניים שעכברים הנושאים מוטציה בגן ANGPTL3 הם בעלי רמה מוגברת של טריגליצרידים ושל סך-כולסטרול (Koishi וחב' ב-Nature Genetics משנת 2002). שנים אחדות לאחר מכן הראו מחקרים גנטיים גדולים את הקשר בין וריאציות ב-ANGPTL3 ורמת טריגצרידים באדם (Kathiresan וחב' ב-Nature Genetics משנת 2008, ו-Willer וחב' באותו כתב עת מאותה שנה).
מחקרים אחרים בהמשך הראו שמוטציות loss-of-function ב-ANGPLT3 הביאו לרמות נמוכות במיוחד של טריגליצרידים, LDL ו-HDL בפלזמה (Minicocci וחב' ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2012, ו-Musunuru וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2010), מה שהביא לסיכון מופחת למחלת לב כלילית (Dewey וחב' באותו כתב עת משנת 2017), זאת למרות הירידה הניכרת גם בכולסטרול-HDL (Athyros וחב' ב- Current Pharmacological Design משנת 2018).
למרות המחקר המתמשך, לא ברור עדיין כיצד חסר של ANGPTL3 מפחית את רמת LDL, אך יש ראיות לכך שהשפעה זו אינה תלויה בתפקוד הקולטן של LDL (Gusarova וחב' ב-Journal of Lipid Reseach משנת 2015), אלא דווקא בהפחתת ההפרשה של טריגליצרידים מתוך חלקיקי VLDL (Wang וחב' ב-Journal of Lipid Research משנת 2015).
שתי אסטרטגיות המתכווננות כנגד ANGPTL3 נלמדות בימים אלה. הראשונה כוללת אינאקטיבציה של ANGPTL3 בכבד על ידי שימוש באוליגונוקלאוטידים antisense. השנייה מבוססת על אינאקטיבציה של חלבון ANGPTL3 בצירקולציה על ידי נוגדנים חד-שבטיים. שתי הגישות הללו נמצאו מפחיתות רמת טריגליצרידים ו-LDL במודל של עכברים וכן במתנדבים אנושיים (Graham וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2017).
בניסוי phase 3 המדווח כעת על ידי Raal שותפו מטופלים הומוזיגוטיים עם היפרכולסטרולמיה משפחתית עם ערכי כולסטרול. שני התרשימים למטה מצביעים באופן מרשים על שיעורי הירידה היחסית והמוחלטת של LDL לאחר 24 שבועות טיפול עם evinacumab בהשוואה לפלצבו.
השינוי ברמות כולסטרול-LDL לאחר 24 שבועות טיפול עם evinacumab
אין כלל ספק שתכשיר זה יזכה מכאן ואילך לתשומת לב מוגברת, באשר ליכולתו להתווסף לארגז הכלים הטיפוליים באלה עם רמות LDL גבוהות. בשנה-שנתיים הקרובות יתברר אם אמנם אם evinacumab ימלא אחר ציפיותיהם של חולים עם רמות מוגזמות של כולסטרול-LDL המאיים על שלום הלב באופן שהתברר לראשונה בעבודתם פורצת הדרך של Brown ו-Goldstein בטקסס בשנות ה-80.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
13/09/2020
