הפּתו-פיזיולוגיה של רמות מוגברות של ויטמין B12 בשגרה הקלינית, חלק ג`

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי
שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית 
וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ב' לחץ כאן     לקריאת חלק א' לחץ כאן

רמות קובלמין גבוהות ומפגעי דם: רמת קובלמין גבוהה בנסיוב היא אנומליה הנצפית
לעתים קרובות במחלות דם ממאירות, הכוללות תסמונת מיאלודיספלסטית, לויקמיה
מיאלוציטית כרונית, ותסמונת היפר-אאוזינופילית ראשונית (HES),
לויקמיה חריפה, ולויקמיה פרומיאלוציטית (AML3).
בספרות הרפואית המוקדמת רמת קובלמין מוגברת בנסיוב נכללת בפרמטרים הביולוגיים
המצביעים באופן ברור על תסמונת מיאלו-פרוליפרטיבית, לויקמיה מיאלואידית כרונית,
פוליציטמיה ראשונית (הידועה כמחלת Vasquez), תרומבוציטופניה ומפגעים מיאלו-פיברוזיס
אחרים.

רמות קובלמין מוגברות בנסיוב, והקשר שלהם למפגעים
המטולוגיים  והמאפיינים הקליניים שלהם.

א)    
לויקמיה כרונית מיאלואידית  (CML) – שכיחות מאוד גבוהה של קובלמין גבוה
בנסיוב, כתוצאה מיצירה של haptocorrin (או transcobalamin I) על ידי גרנולוציטים.

ב)    
Polycythemia vera– שכיחות של 30-50% של מקרי קובלמין מוגבר עד פי-3 מרמת הנורמה של
הוויטמין. הממצא כתוצאה משחרור שלhaptocorrin
 על ידי גרנולוציטים.

ג)     
מיאלו-פיברוזיס ראשוני – מהווה כשליש ממקרי
קובלמין גבוה. הממצא כתוצאה מרמה מוגברת של transcobalamin II.

ד)     
תסמונת היפר-אאזינופילית ראשונית (primary HES) – רמת קובלמין יכולה להיות גבוהה פי-30 מהנורמה; עליה ברמת
קובלמין נגרמת מהפרשת טרנס-קובלמין מאאזינופילים ומניטרופילים.

ה)    
לויקמיות חריפות – רמת קובלמין גבוהה ב-30%
מהמקרים.

יש לציין שמפגעים לימפו-פרוליפרטיבים כרוכים ברמת
קובלמין גבוהה רק לעתים נדירות פרט למיאלומה נפוצה (multiple myeloma), בה ניתן למצוא מקרים של היפר- או היפו-ויטמין B12.
מחקרם של Chiche וחב' הראה קשר משמעותי סטטיסטית בין רמות
מוגברות מאוד של קובלמין (מעל 1,275 פיקוגרם/מיליליטר) לבין מחלת דם ממארת. רמות
מוגברות של קובלמין בנסיוב במפגעי שגשוג מיאלואידי, קשורות באופן ראשוני להפרשה של
haptocorrins על ידי גרנוליציטים סרטניים
ועל ידי התאים הקודמנים שלהם (Gimsing ב-Danish Medical Bulletin משנת 1998, Vlasveld ב- Netherland
Journal of Medicine משנת
2003,  Gimsing ב-British
Journal of Hematology משנת
1995, Rachmilewitz וחב' ב-Scandinavian Journal of Hematology משנת 1977, Zittoun וחב' ב-Blood משנת 1984 ו-Rachmilewitz וחב' ב-British
Journal of Hematology משנת
1972).   

רמות מוגברות של קובלמין בנסיוב ומחלות כבד:
תפקידו של הכבד במטבוליזם של קובלמין, מגביר את הסבירות שמחלות כבד חריפות או
כרוניות, ללא כל קשר לאטיולוגיה שלהם, הם מצבים התורמים להתרחשות של רמת קובלמין
מוגברת בנסיוב.
באופן סכמטי, שלושת המצבים הרלוונטיים הם מחלות כבד חריפות, מחלות כבד כרוניות
והפאטו-קרצינומה. במחקר של Chiche וחב', 20 מתוך 65 מטופלים (31%) אובחנו עם
מחלת כבד לא-סרטנית, בהם 60% עם מחלת כבד כרונית ו-25% בשלב של צירוזיס.
באופן דומה, Deneuville וחב' הדגימו קשר משמעותי בין רמות קובלמין
מוגברות בנסיוב ומחלות כבד כאשר הסיכוי לרמת קובלמין מוגברת במחלות אלה גדלה
בממוצע ב-330% לעומת אנשים עם כבד בריא. הפטיטיס חריפה יכולה להיות מלווה ברמת
קובלמין גבוהה ב-25-40% מהמקרים.
רמה מוגברת זו של קובלמין מיוחסת לשחרור מוגבר של קובלמין על ידי הכבד, וירידה
בסינתזה של טרנס-קובלמין II (Hagelskjaer ו-Rasmussen ב-Clinical Chemistry משנת 1992). במצב של צירוזיס בכבד, רמת קובלמין בפלזמה יכולה
להיות פי-5 גבוהה יותר מהסף העליון של תחום הנורמה. בהקשר זה דרגת העלייה של
קובלמין נכרכה עם דרגת החומרה של צירוזיס כפי שאושר באנליזה היסטוכימית של
ביופסיות מהכבד.
לבסוף, יש להדגיש שמחלות כבד אלכוהוליות תופסות חלק נכבד בין מפגעי הכבד הנכרכים
עם רמת קובלמין מוגברת (Fragasso וחב' ב-European Journal of Internal Medicine משנת 2010). אכן, מקור של כוהל אתילי נמצא
על ידי Chiche וחב' ב-80% מהמטופלים עם מחלת
כבד.
בנוסף, Baker וחב' סיפקו ראיה ביולוגית אובייקטיבית
באוכלוסיית מטופלים עם מחלת כבד אלכוהולית חמורה: חוקרים אלה הדגימו עליה בפלזמה
של טרנס-קובלמינים I ו-III, שעל
ידי קישורם לוויטמין B12 מונעים מוויטמין זה בפלזמה להיות מופרש
בשתן.
באותו מחקר, ירידה ברמת טרנס-קובלמין II נמצאה גורמת להפחתה בהעברת הוויטמין לרקמות
ולתאים, וממילא להגברת רמת הוויטמין בפלזמה.

סיבות נוספות לרמות קובלמין מוגברות בנסיוב:
תפקיד הכליות במטבוליזם של ויטמין B12 מקובל כעת, אם כי אינו מובן לחלוטין.
אי-ספיקת כליות היא אחד המפגעים אותם יש לנסות ולאבחן במקרים של רמות גבוהות של
קובלמין בפלזמה. המנגנון המוצע היא ההצטברות בנסיוב של טרנס-קובלמינים (Hofer ו-Elian ב-Medical Clinical Experiments משנת 2004).
במחקרים של Deneuville וחב' נמצא קשר בין רמת קובלמין גבוהה בנסיוב
שהסיכון לה היה מוגבר ב-170% במקרים של מה שמוגדר כ- interstitial nephropathy. עובדה זו אושרה גם על ידי Carmel מהמובילים בחקר ויטמין B12,
המניח שקליטת קובלמין על ידי תאי כליה בהם יש פגיעה במספר הקולטנים של טרנס-קובלמין
II כתוצאה ממחלת הכליות.

הספרות הרפואית עשירה בתיאור מקרים של רמת
קובלמין מוגברת בדם מסיבות מגוונות. מקרים אלה קשורים לנוכחות נוגדנים כנגד
טרנס-קובלמין II, הגורמת לירידה בפינוי הוויטמין מהדם, בגין
יצירת הקומפלקס נוגדנים לטרנס-קובלמין II
-טרנס-קובלמין II-ויטמין B12 (Carmel וחב' ב-Blood משנת 1977).
אפשרות אחרת היא שרמת הקובלמין הגבוהה נובעת מהנוכחות בפלזמה של רמות מוגברות
במיוחד של חלבונים קושרי ויטמין B12 (Reynolds וחב' ב-Archives of Neurology משנת 1993). מקרים כמו מחלת Gaucher, לופוס,rheumatoid
arthritis  ומחלת Still, גם
הם נכרכו ברמת קובלמין מוגברת.
רמה מוגברת זו יכולה להתרחש בכשל חיסוני ובמצבים דלקתיים שיכולים לבוא לביטוי
בהגברת טרנס-קובלמין II בפאזה החריפה של דלקת (Molad וחב'
ב-American
Journal of Medicine משנת
1989, Gridulis וחב' ב-Journal of Rheumatology משנת 1984, ו-Kalyoncu וחב' ב-Joint Bone & Spine משנת 2010).
גם מקרים של אאוזינופיליה תועדו כקשורים עם רמת קובלמין מוגברת (Zittoun וחב' ב-Blood משנת 1984).

הנחיות לקלינאים במקרים של רמות מוגברות של
קובלמין בפלזמה.   

המסלול המטבולי המורכב של ויטמין B12.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.