חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

התבוננות חדשה אל תוך נבכי מחלה מסובכת : שסעת (סכיזופרניה)

אהבתם? שתפו עם חבריכם

התבוננות חדשה אל תוך נבכי מחלה מסובכת : שסעת (סכיזופרניה)

חלק א`

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית; פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

כשיצא בשנת 2001 לאקרנים הסרט A Beautiful Mind, המתאר את חייו של חתן פרס נובל בכלכלה לשנת 1994 John F. Nash, הוא עורר התרגשות רבה. לא מעט בזכות העלילה המפתיעה הוא אף זכה בפרס האוסקר. אכן, לא קרה כדבר הזה ב-100 שנות חלוקת פרס נובל ליותר מ-700 מגדולי המדע והרוח במאה ה-20, שיזכה בו מי שאושפז בגיל 30 בבית חולים לחולי נפש, לאחר שאובחן כלוקה בסכיזופרניה. רק בשנות החמישים לחייו יצא מערפל המחלה באופן לא מלא לחלוטין, אך המשיך להפגין את ניצוצות הגאוניות המתמטית שנחן בה בשנותיו הצעירות טרם השתלטה עליו המחלה.
ועל פי מאפייני מחלת נפש קשה ומורכבת זו, נצטרך כנראה להמתין 100 שנים נוספות עד להתרחשות דומה של חולה סכיזופרניה המגיע להישגים אינטלקטואליים הראויים לפרס נובל.

כמעט אחוז אחד מאוכלוסיית העולם לוקים בסכיזופרניה, וברובם המכריע הנכות הנפשית נמשכת עשרות שנים מגיל צעיר יחסית, ונמשכת בשנות החיים המאוחרות. רבים מאלה הלוקים במחלה, מאופיינים בדרגת אינטליגנציה מעט נמוכה מהממוצע, וניכרת בהם דעיכה ברמת ה-IQ כאשר המחלה נותנת בהם אותותיה. סכיזופרניה מתפרצת בין גברים בעיקר בגיל שבין 18 ו-25 שנה, ושיא הופעתה בנשים מתאחר בדרך כלל לגיל שבין 25 ל-45 שנה. הרוב המכריע של החולים מפגין במרוצת השנים תפקוד חברתי ירוד, וסיכוייהם קטנים להשתלב במסגרת שוק העבודה למשל, ולהתמיד בה. פחות ממחצית הלוקים בשסעת מקימים משפחה, כ-15% מהם מתגוררים במוסדות לחולי נפש לתקופות ארוכות לסירוגין. כ-15% מתוכם יסתבכו בפשיעה קלה, או באורח חיים של תעייה ושוטטות חסרת מעש. החסר בתמיכה חברתית גורם לכך שיותר סכיזופרנים הופכים קורבנות למעשי אלימות, מאשר יוזמים ומבצעים פשיעות ביוזמתם.

טיפול תרופתי בסכיזופרניה קיים, אך יעילותו אינה גורפת. בראש ניצבות התרופות האנטי-פסיכוטיות שעשויות להפסיק לחלוטין את תסמיני התעתועים, הלוצינציות, תוקפנות ומחשבה מבולבלת, רק ב-20% מהחולים. אך גם אם תרופות אלה משיגות באותם מקרים העלמות התסמינים הקשים, המשך יעילותם מותנה בהמשך השימוש בהן לאורך זמן, כדי להמעיט משמעותית בהופעת אפיזודות אלה בעתיד. אך בפועל, רבים מאלה המגיבים היטב לתרופות אנטי-פסיכוטיות, לא מתמידים ליטול אותן או מפאת נשירה מהמסגרת הרפואית התומכת, או בשל השאיפה והנטייה “לחזור לחיים נורמאליים” נטולי-תרופות, אך בעיקר כתוצאה מתופעות הלוואי של תרופות אלה. לעתים נגרמות תחושות רפיון ולעומתם נוקשות שרירים ורעד, ניכרת עלייה במשקל, ובטווח מאוחר יותר לעתים נגרמת דיסקינזיה, או תנועות בלתי רצוניות כמו כיווץ שפתיים, או תנועות מעוותות של הגפיים. ואכן ריבוי התרופות שנוסו במשך השנים לטיפול בסכיזופרניה, והעדר הסכמה מצד המטפלים ואף המטופלים על תרופה מסוימת, הם אבן-נגף בטיפול יעיל במחלה זו. מכשול נוסף מקורו באי גיבוש של התיאוריות האמורות לכוון את הטיפול התרופתי.

ידוע שתאי המוח-הנוירונים, מְתַקְשֶרים על ידי שהם מפרישים נוירוטרנסמיטורים המסייעים להעברת אימפולס חשמלי, ובכך מסוגלים לגרות או לדכא נוירונים אחרים בסביבתם. משך עשרות שנים, התיאוריות על התרחשות סכיזופרניה התמקדו בנוירוטרנסמיטור ספציפי, דופאמין. הסברה היא שפעילות מוגברת של דופאמין עלולה לחולל הלוצינציות ותעתועים, ולכן חסימת הקולטנים לדופאמין הייתה אמורה לכאורה להפחית את רמת התסמינים האמורים. אך בשנים האחרונות התברר שהשיבושים ברמת דופאמין במוח הם רק חלק מהסיפור, ולגבי רבים מהסכיזופרנים השיבוש המוחי נעוץ במקום אחר. בעיקר, עלתה לאחרונה קרנו של נוירוטרנסמיטור אחר, גלוּטָמָאט. כיוון שמקובל כעת שמחלה זו משפיעה למעשה על חלקים רבים במוח, יש סבירות שבניגוד לדופאמין שהשפעתו רבה באיזורי מוח מבודדים, הנוירוטרנסמיטור גלוטמאט חיוני בכל אתר מוחי. כתוצאה מכך, המחקרים העדכניים מבררים איזה טיפולים יוכלו למנוע חסר ברמת גלוטמאט, או לבדוק האם יש פגיעה בקולטן לגלוטמאט הידוע כ-NMDA, עליו נתעכב בהמשך.

אמנם רבים מאזורי המוח ומערכות המוח פועלים באופן משובש בסכיזופרניה, ונסקור אותם כאן.

א. גנגליונים בסיסיים (basal ganglia): בבסיס המוח הגדול ממוקמים צברים של עצבים הידועים כגרעיני הבסיס או גנגליוני הבסיס המשתתפים בתאום ביצוע תנועות חלקות ורצופות , וכן הם חיוניים לתאום היציבה. אך בנוסף מעורבים גרעיני הבסיס בתפקוד רגשי וגם באינטגרציה של מידע תחושתי (סנסורי). תפקוד לקוי של גרעיני הבסיס בסכיזופרניה עלול לתרום להופעת פרנויה והלוצינציות. הדופאמין הוא הנוירוטנסמיטור העיקרי של הגנגליונים הבסיסיים, וחסימת-יתר של הקולטנים לדופאמין באזור זה בטיפולים המסורתיים על ידי תרופות אנטי-פסיכוטיות גורם לתופעות לוואי מוטוריות.

ב. מערכת השמיעה (auditory) המאפשרת לשמוע ולהבין מלים ודיבור. בסכיזופרניה פעילות-יתר של אזור השמע (הידוע כאזור וֶרניקֶה) עלולה לגרום להלוצינציות שמיעתיות, המתבטא בכך שנוצרת אשליה שמחשבות פנימיות הן למעשה קולות המגיעים מבחוץ.

ג. האונה המצחית (frontal lobe) שולטת בהנהגות התנועתית המיומנת, כמו דיבור, מחשבה, מצב-רוח, פתרון בעיות, כושר הבחנה, תכנון לעתיד. אונת המצח השמאלית חיונית ברוב האנשים לשליטה בשפה. הפרעות בסכיזופרניה באזור מוחי זה מביאים להפרעות בתכנון מהלכים ובארגון מחשבות.

ד. המערכת הלימבית-מעורבת ברגשות (emotions). הפרעות עלולות לתרום להתרגשות הנצפית לעתים קרובות בסכיזופרניה.

ה. היפוקאמפוס-האזור המוחי המתווך בלמידה וזיכרון, ובשילוב של תפקודים חשיבתיים-כל אלה נפגמים בסכיזופרניה.

ו. האונה העורפית (occipital lobe)- בה נעשה עיבוד המידע של מערכת הראייה. הפרעות באונה זו בחולי שסעת גורמות להם לקושי בפענוח תמונות מורכבות, בהבנת תנועה, בקריאת רגשות והבעות פנים באחרים, אם כי מקובל שבחולי שסעת הלוצינציות הן יותר מהטיפוס של שמיעת קולות מאשר של ראיית מראות-שווא.

ריבוי התסמינים בסכיזופרניה: על מנת לפתח טיפולים יעילים יותר, יש להבין מה מביא להופעת המחלה, ולצורך זאת צריך להקיף את מגוון התסמינים הרב שלה. לכך יש להוסיף את העובדה שדרגת התסמינים וחומרתם שונות משמעותית בקרב חולים שונים. כללית, תסמיני המחלה מתחלקים לשלוש קבוצות:

א. הלוצינציות ותעתועים: כאן עלולים להופיע חזיונות או תחושות שווא של מראות ריחות או טעמים או מגע, אם כי הלוצינציות של קולות הן הנפוצות ביותר. הלוקה בשסעת עלול להיות מוטרד מ”קולות” המבקרים אותו על התנהגותו, מעשיו, ואף “משמיעים הערות פוגעות”. מסוכנים לעתים מצבים בהם “מודרך” החולה על ידי “קולות” לביצוע מעשה אלים תוך פגיעה בעצמו או באחרים. הפגיעה העצמית מפציעה וחיתוך עצמיים רווחת ביותר: כאשר וינסנט ואן-גוך חתך את אוזנו בבוקר של חודש דצמבר ב-1888, הוא עשה זאת בעיצומו של התקף סכיזופרני. כ-10% מהלוקים במחלה מגיעים לעתים ליצר אובדנות המתבטא בניסיונות להתאבד. התעתועים באלה הלוקים בשסעת עלולים להיות קשורים לתחושת רדיפה, מעקב בלתי פוסק, עינוים, או תחושה שכוחות חיצוניים מאלצים אותם למעשים ופעולות כפויים.

ב. התנהגות תמוהה והפרעות ריכוז וחשיבה: הלוקה בשסעת עלול להשתטות לעתים כילד, או להופיע בלבוש בלתי הולם, להזניח את ניקיון גופו, לעתים בהפגנת התנהגות מוטורית קטאטונית נוקשה, והתנגדות נואשת למגע או ניסיון של אחרים לשנות תנוחתו. החשיבה עלולה להיות מבולבלת, הדיבור בלתי ממוקד, בלתי עקבי או מובן, ומעבר בחטף מנושא אחד למשנהו.

ג. תסמינים שליליים או תסמיני-חסר: אלה כביכול התסמינים הפחות דרמטיים או בולטים לעיין אך “מענישים” במידה לא פחותה את החולה והסובבים אותו. כאן בא לביטוי היעדר עניין בהתערבות בבריות, חסר מוטיבציה, מטרה או תכלית בחיים. בולטים אי-הפגנת רגשות, מיעוט בדיבור, לעתים בלבול מלים למעין בליל בלתי מובן, אי שינוי הבעות פנים, אי התייחסות לנושאים מיידיים וארציים או כאלה שברומו של עולם. אי-יצירת קשר עין או תגובה למצבים המעוררים בדרך כלל הבעת שחוק או בכי. תחושת ה”חסר” מתבטאת בפעילות מינימאלית, חסרת משמעות, התבטאויות לקוניות במשפטים קצרים ביותר המבטאים תחושת ניתוק, ריקנות של תוכן פנימי והתרחקות מגירויים שיש בהם גרימת הנאה או סיפוק. אופייני ללוקים בשסעת חוסר ספונטניות, תנועות מינימאליות ואיטיות, אידשון (אפתיה), והפגנת עצלות עד כדי ביטול עצמי.

בהעדר בדיקה מוגדרת ואופיינית לאבחון שסעת, נעשית בדרך כלל הקביעה ללְקוּת במחלה זו על סמך תסמינים הנמשכים לפחות 6 חודשים, תוך התדרדרות בלימודים, במקום העבודה, בתפקוד החברתי וביחסים הבין-אישיים. אמנם בסכיזופרניה ניכרות מספר אנומליות מוחיות שניתנות לזיהוי בסריקות CT או MRI, אך סטיות אלה אינן ספציפיות לסכיזופרניה ולכן אינן משמשות מדד אבחוני אמין.

הדגש על מפגעים המופיעים בתלות בדופאמין כמחוללים של סכיזופרניה, החלו מופיעים כבר בשנות ה-50, כתוצאה מהממצא שמשפחת תרופות הידועות כ-פֶנוֹתיאזינים הייתה מסוגלת לרסן חלק מתעתועי הפרנויה, וכן תחושת אי השקט וההלוצינציות הקוליות. בהמשך התגלה שתרופות אלה חוסמות את הקולטנים לדופאמין מסוג D2, הממוקמים על פני תאי עצב מסוימים, ומעבירים את העירור של דופאמין אל תוך תאים אלה. באותה תקופה, גילה השוודי Carlsson במחקריו, שאַמְפֶטָמינים הידועים כגורמים להלוצינציות ותעתועי שווא באלה הצורכים אותם, מביאים לשחרור של דופאמין במוח. ממצא זה הביא לחוקר זה את פרס נובל לרפואה כמעט 50 שנה מאוחר יותר.

שני הממצאים האחרונים הביאו לניסוח “תיאורית הדופאמין”, המציעה שרוב התסמינים של סכיזופרניה נובעים מעודף דופאמין המשתחרר באזורי מוח חיוניים, כמו המערכת הלימבית (המפקחת על הרגשות), ואונת המצח האחראית על מחשבה והיגיון מופשטים. משך 40 שנה, עם הצטברות ראיות מחקריות וטיפוליות, עוצמתה אך גם חולשותיה של “תיאורית הדופאמין” התבררו. לגבי חלק מהחולים, בעיקר אלה עם תסמינים בולטים של הזיות והלוצינציות, חסימת קולטני הדופאמין עשתה גדולות. חלק קטן מהם בהם התסמינים מתבטאים בסוגים מוגדרים אלה, מסוגלים אף להתמיד במקומות עבודתם, להקים משפחה, והם סובלים יחסית משקיעה קוגניטיבית מעטה במרוצת הזמן, אם אמנם הם מקפידים על נטילת התרופה המתאימה. אך לגבי רבים, היפותיזת הדופאמין אינה מתאימה. אלה בעיקר החולים בהם המחלה מתפתחת לאט ולא באופן דרמטי, והלוקים בעיקר בתסמיני החסר השליליים. החולים האחרונים הולכים ומתכנסים אל תוך עצמם, ובמרוצת השנים הופכים מבודדים לחלוטין. תפקודם הקוגניטיבי ירוד, והשיפור אף לטיפול התרופתי הזמין הטוב ביותר, השפעתו מעטה אם בכלל.

ממצאים אלה דרבנו חלק מהחוקרים לשנות את היפותיזת הדופאמין. אחת ההשערות לדוגמא, מציעה שדווקא תסמיני החסר או התסמינים הקוגניטיביים עלולים היו לנבוע מחסר של דופאמין באזורי מוח מסויימים, כמו אונת המצח, ועודף דופאמין באזורים אחרים כמו המערכת הלימבית. כיוון שהקולטנים לדופאמין באונת המצח הם בעיקרם מסוג D1 , החוקרים החלו תרים אחר תרופות המגרות ומעודדות את קולטני D1, ומדכאות או מעכבות את קולטני D2. ייאמר שהחיפוש אחר תרופות אלה עדיין לא נשא פרי. בסוף שנות ה-80 החלו להכיר בעובדה שמספר תרופות כגון קְלוֹזָפּין אינן גורמות לחלק מתופעות הלוואי כגון נוקשות שרירים, או רפיון ורעד הנגרמים משימוש בתרופות האנטי-פסיכוטיות הקונבנציונליות הוותיקות ככלורפרומאזין (טרוקטיל או טוראזין), הלופרידול (הלידול), פרפנאזין ועוד, ולעומת זאת יותר יעילות בטיפול בתסמינים מתמשכים של סכיזופרניה לסוגיה השונים. קלוזאפין, תרופה אנטי-פסיכוטית בלתי אופיינית, מעכבת פחות את קולטני הדופאמין בהשוואה לתרופות הקודמות, אך משפיעה ביתר יעילות כנגד פעילות נוירוטרנסמיטור נוסף במוח, כסרוטונין. אך קלוזאפין עלול לגרום לתופעת לוואי בלתי צפויה-לאוקופניה, או ירידה רצינית בספירת תאי הדם הלבנים כתוצאה מדיכוי מח העצם.
יצוין שבחלק קטן של מטופלים בקלוזאפין נרשמו אף התקפי כיפיון (אפילפסיה) ואף תגובות דמויות סוכרת. כעת מוקדשים מחקרים לפיתוח של תרופות אנטי-פסיכוטיות חדשות שאינן גורמות לתופעות הלוואי שגורם קלוזאפין. פרי ראשון של מחקרים אלה הוא ריספרידון, שכבר הותר לשימוש, וכפי שנראה בכתבת ההמשך, סדרת תרופות גדולה נמצאת כעת בשלבי הערכה בניסויים קליניים.

פרופ` בן עמי סלע

אהבתם? שתפו עם חבריכם

INULIN

בריאים לחיים המפתח
,ימים ולאריכות יותר
,לכולם ממליץ FDA
ויצמן במכון חוקרים
...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

לפרטים נוספים