השמנת-יתר: האם נראית באופק התרופה האולטימטיבית להורדה במשקל? חלק א`.

הצייר הקולומביאני פרננדו בוטרו, עשה לעצמו שם בציור ובפיסול של דמויות שמנות. תמונה זו משנת 1989 תחת הכותרת FAMILIA היא אחת מאינספור תמונות המאפיינות את עבודותיו של בוטרו, המתאר אנשים ב-"ראייה רחבה".

יש המגדירים אותו צייר סוריאליסטי, ויש טוענים שהוא צייר ופסל "ניאו-פיגורטיבי", אך אם לשפוט מהתרחבות ממדי השמנת-היתר בעולם,  אין לראות בדמויות שופעות הבשר של בוטרו סממנים סוריאליסטיים או נאו-פיגורטיבים, כלל ועיקר: בוטרו מצטייר כמי שמנבא כיצד ייראו אנשים ממוצעים בעוד כמה עשרות שנים, ואז אולי גם תשתנה הגדרתו לצייר "ריאליסטי ופיגורטיבי".

אך אם לחזור להקשרים הבריאותיים-קליניים של "הגוף השמן", נראה שהחיוך הקל המלווה תמיד התבוננות בדמויותיו דשנות הבשר של בוטרו, יתחלף בארשת של דאגה. אנשים שמנים הם בפירוש אנשים פחות בריאים מאלה שגזרתם חטובה, וגם אם אין להשמנת-יתר תמיד תסמינים קליניים מיידיים, אלה אורבים מעבר לפינה.

הדברים האלה נכתבים לאחר קריאת מחקר שהתפרסם בנובמבר 2012

ב- Archives of Internal Medicine, המתאר באופן לא "מתלהב במיוחד" תוצאות ניסוי קליני שנערך לאחרונה בצפון קרוליינה ובאלבאמה לבחון את יעילות התרופה zonisamide להפחתת משקל.

תרופה זו שנוצרה במקורה בשנת 1972 ביפאן לטיפול בפרכוסים של חולי אפילפסיה, ונוסתה במרוצת השנים גם כטיפול במיגרנה, עברה מספר גלגולים עד שהחלו מנסים אותה להורדת משקל. אכן, ההנאה שבאכילה, שהיא אחת ההתנהגויות האנושיות היותר טבעיות, עלולה להרע לגוף כאשר היא מוגזמת. כאשר המדד למסת השומן בגוף, BMI, חוצה את גבול ה-30 (בערכים של ק"ג ל-מטר גובה בריבוע) ואף נע לכיוון של ערכי BMI של 40 ואף למעלה מזה, לא רק הכרס המשתפלת צריכה להדאיג, אלא בעיקר המדדים הקליניים המאיימים.

כאמור zonisamide מצטרפת לרשימה מתארכת של תכשירים שנבחנו להפחתה במשקל, אך לא הוכיחו עצמם.

בניסוי בו נכללו 225 אישה ואיש עם BMI ממוצע של 37.6, אמנם אלה שצרכו את התכשיר  במינון יומי של 400 מיליגרם ירדו במשקלם לאחר שנה אחת בממוצע

ב-3.3 ק"ג יותר מאלה שנכללו בקבוצת הפלצבו, אך התמורה שגבה תכשיר זה בתופעות הלוואי בהחלט לא הייתה אטרקטיבית: 18.7% מהמטופלים בתכשיר סבלו כאבי ראש קשים, 13.3% מהם סבלו מבחילות והקאות, 9.3% חוו דאגנות יתר, ואילו 10.7% התלוננו על איבוד זיכרון.

כאשר ניסו להפחית את מינון התכשיר ל-200 מיליגרם ליום, לא הייתה כל ירידה במשקל מעבר למה שהושג עם פלצבו, אך תופעות הלוואי עדיין היו משמעותיות. במאמר מערכת המתייחס לניסוי זה, כותב Mitchell Katz גסטרואנטרולוג-ילדים ידוע מלונג ביץ' קליפורניה, ש"עד שתימצא תרופת הקסם להפחתת משקל, נצטרך להיעזר בשיטות הנחשבות מעט שמרניות ולא תמיד קלות ליישום של אכילה פחותה והפעלה נמרצת יותר של הגוף יותר בפעילות גופנית יומיומית".

אכן, החשיבות של מזון שהוא משמש מקור לאנרגיה הנדרשת לריאקציות הביולוגיות החיוניות לחיים, אך אכילת-יתר מביאה לאגירת שומן ולהשמנה.

בחברה המודרנית, נראה שאין לצפות ל"פסק זמן" של רעב או חסך תזונתי בעתיד הנראה לעין, כאלה שיוכלו לרוקן את מאגרי השומן המיותר הזה.

מנגד, נראה שתעשיות המזון הטעים, הזמין והמפתה, ממשיכות להגביר את הנטייה לאכילה מרובה שלא לצורך. וכך נוצר מאזן אימה לא הוגן במידה רבה, בו המחקר הרפואי והישגים בטיפול הרפואי, לא מניבים פירות בולטים יותר של מניעת תחלואה, ואילו מנגד אכילה מרובה וגרגרנית מגבירה מחלות קרדיו-וסקולאריות, סוכרת, וסרטן.

אחת הסיבות לכך שמאמץ מחקרי ניכר בדור האחרון לטיפול תרופתי בהשמנה, לא הגיע להישגים של ממש, היא שהבנתנו את הפתוגניות של השמנת-יתר היא רק חלקית. אך בעיה אחרת היא בכך שלא למדנו עדיין להכיר מסלולים פיזיולוגיים הקשורים להשמנה אותם נוכל לנטרל בלי לפגוע בתהליכים פיזיולוגיים ומטבוליים החיוניים באמת לגוף.

כך אנו ניצבים מול שורה ארוכה של תכשירים שנוסו במרוצת השנים, חלקם שכבר הוסרו מעל המדפים בגלל תופעות לוואי חמורות, ואף אלה שעדיין מותרים לשימוש ופגיעתם כלל לא מבוטלת.   

רוב, אם לא כל הגישות הפרמקולוגיות המנסות להפחית אכילה עושות זאת או על ידי הפחתת תחושת רעב, או על ידי דיכוי התיאבון והכמיהה לאוכל. לכן עיקרון בסיסי מאחורי פיתוח תכשירים אלה הוא בניסיון להגביר את תחושת השובע.

נסקור כאן בקצרה את ההיסטוריה של התכשירים העיקריים  "מפחיתי התיאבון" ומה עלה בגורלם.

א. Phentermine – הוא אמפטמין הגביר את הפרשת ההורמונים דופאמין, נוראדרנלין וסרוטונין. אושר לשימוש כבר בשנת 1959 על ידי ה-FDA, תוך שהומלץ לשימוש קצר-טווח של פחות מ-3 חודשים. השפעות הלוואי שלו בהעלאת לחץ-דם, טכיקרדיה, נדודי שינה, חוסר שקט, שינויים בהתנהגות המינית, ומצבי רוח.

ב. Orlistat – (חברת Roche) – הוא מעכב של האנזים הפנקריאטי lipase ובכך אמור להפחית פרוק שומנים במזון. אושר לשימוש על ידי ה-FDA בשנת 1999. תופעות הלוואי כוללות צואה מאוד שומנית, קושי לשלוט בצואה, נפיחות קשה בדרכי המעיים, אי-ספיגה של ויטמינים מסיסי שומן (A,E,D,K), מקרים נדירים של פגיעה בכבד, וסיכון פוטנציאלי לפגיעה בכליות.

ג. Lorcaserin – (חברת Arena) – אגוניסט של הקולטן לסרוטונין שהוא יותר ספציפי לקולטן זה מאשר תכשירים ותיקים ממנו בשוק מאשר fenfluramine. אושר לשימוש על ידי ה-FDA ביוני 2012 , תוך התניה שייבחנו לאורך זמן ההשפעות הקרדיו-וסקולאריות של התכשיר. תופעות הלוואי שלו כוללות כאבי ראש, טשטוש, בחילה, מחלת מסתמים.

ד. טיפול משולב ב-phenteramine+topiramate (משווק בשם המותג Qsymia)- טופירמאט הוא נוגד פרכוסים, ולא ברור מנגנון הפעולה המשולב שלו עם פנטראמין. אושר לשימוש על ידי ה-FDA ביולי 2012, עם דרישה לבחינה מתמשכת של השפעות הטיפול על המערכת הקרדיו-וסקולארית. יש אפשרות להשפעה טרטוגנית של topimarate ולכן יש להימנע משימוש בתקופת ההיריון. יכול להגביר גם את קצב הלב.

תכשירים שכבר הורדו מעל המדפים:

א.  Fenfluramine– אושר על ידי ה-FDA בשנת 1973, אך הוסר מעל המדפים בשנת 1997. התכשיר מגביר את הפרשת סרוטונין, ומעכב את הקליטה מחדש של סרוטונין. התכשיר גורם להזיות, מחלת מסתמים, יתר לחץ דם ריאתי.

ב. Sibutramine – אושר לשימוש על ידי ה-FDA בשנת 1997, והוסר מהמדפים בשנת 2010. פועל על ידי עיכוב ספיגה מחדש של סרוטונין ושל נוראדרנלין. תופעות הלוואי בהגברת הסיכון להתקפי-לב, ושבץ מוחי במטופלים הסיכון גבוה למחלה קרדיו-וסקולארית.                                         

ג. Rimonabant – אושר לשימוש על ידי האיגוד האירופי EMA, בשנת 2006, והוסר מהמדפים ב-2009. פועל כאנטגוניסט של הקולטן ל-cannabinoid 1. תופעת לוואי בולטת הגברת נטייה אובדנית.

רעב, וממילא התיאבון המתעורר, היא תגובה של הגוף לצורך להגברת האנרגיה הנדרשת למטבוליזם בתאי הגוף.

רעב, הוא אחד מהכוחות המניעים הכבירים שהניעו את האנושות לאורך ההיסטוריה, לצאת למלחמות, ולהילחם את מלחמות היום-יום. יש אף הטוענים שרעב היה כמו כן מניע עיקרי של תפקודי מוח גבוהים במהלך האבולוציה של האדם.

בשנים האחרונות הולכים ומתגלים התהליכים ההורמונאליים, עצביים ומולקולאריים הכרוכים בוויסות של רעב ושובע, כאשר תפקידו של ההיפותאלאמוס כמו גם של רקמות היקפיות בקואורדינציה של תהליכים אלה מתחילים להתברר.

כיצד מועברים איתותי "הבטן המקרקרת" מרעב אל המוח, וכיצד מפרש זה איתותים אלה?

כדי להסתגל לשינויים החלים לאורך שעות היום במאזן האנרגיה של הגוף, מסוגל האחרון לחוש ולעבד מידע על הזמינות האנרגטית ברקמות ההיקפיות, ולהעביר מידע זה למוח על ידי הורמונים היקפיים כגון PP או פוליפפטיד פנקראטי, CCK או cholecystokinin ו-YY או פפטיד YY, וכן על ידי מרכיבי תזונה כמו הסוכר גלוקוזה, FFA או חומצות שומן חופשיות, וכן חומצות אמינו.

מולקולות אלה מווסתות את ההתנהגות הקשורה לאכילה, על ידי פעולתן על תאים בהיפותאלאמוס ובגזע המוח. בעת פרקי זמן של שובע, הגוף פועל בכיוון של אגירת חומרי התזונה הנקלטים מהמזון.

שובע כרוך בפעילות סימפטתית מוגברת, המעודדת הן שחרור של אינסולין מהלבלב ובכך אגירת גלוקוזה בכבד ובשריר, והן בהפקדת שומן במאגריו (המביאה לעליה ברמת לפטין).

קליטת ועיכול מזון גורמת לשחרור של הורמונים הידועים כ-incretins על ידי המעי. אינקרטינים אלה כוללים את GLP1 או glucagon-like peptide 1, המעודד את בלוטת הלבלב להפריש אינסולין: סבורים שהשילוב של GLP1 ואינסולין, מביאים להפחתת כמות המזון הנצרך על ידי פעולתם הישירה על המוח.

תאי β בבלטת הלבלב, מפרישים את ההורמון amylin יחד עם אינסולין בתגובה לארוחה. מכאן ש-amylin הוא איתות מובהק של שובע, המעכב הפרשה של אנזימים מעכלים במערכת העיכול, ומאט את תהליך התרוקנות הקובה.

לא ידועים כרגע מהם היעדים המדוייקים של amylin במוח, אך מניחים שמדובר באזורי גזע המוח, וכן את האזורים הצדדיים (לטראליים) של ההיפותאלאמוס. היפוכו של דבר בשעת רעב, ההיפותאלאמוס מווסת את פעילות מערכת העצבים האוטונומית על מנת לעודד שחרור שומן מרקמת השומן "הלבנה", ולעודד את התהליך של גלוקונאוגנזה בכבד האמור לייצר גלוקוזה לצורך האנרגטי הנוצר ברעב.

שינויים אלה ברמות של חומרי המזון ברקמות ההיקפיות, מוליכים לירידה ברמת הורמוני בלוטת התריס, כמו גם ברמת אינסולין ולפטין, אך גם לעליה ברמת ההורמון ghrelin וכן של קורטיקו-סטרואידים המגבירים תחושת "חיפוש אחר מזון" על ידי השפעתם על המוח. אך ההורמונים והפפטידים שהוכרו למעלה, הם רק חלק מתוך מולקולות רבות הנחשבות ככאלה המשתתפות בוויסות מאזן האנרגיה בגוף.

במוח, ההיפותאלאמוס מכיל שני תת-סוגים של נוירונים:

א. סוג הידוע כ-NPY/AgRP/GABA או neuropeptide Y/agouti-related protein/gamma-amino-butyric acid, וכאשר הורמון זה משופעל כתוצאה מירידה ברמת גלוקוזה ורמת לפטין, ועליה ברמת ghrelin, הוא מעודד תחושות רעב ותיאבון, לפחות בחלקו על ידי דיכוי הפעילות של נוירונים סמוכים לו הידועים כ-POMC או pro-opiomelanocortin, וכן על ידי פעולה אנטגוניסטית על הקולטנים ל-MC4 או melanocortin 4 באזורי היעד. על ידי הגדלת ריכוזי גלוקוזה ולפטין, ודעיכה בזמינות של ghrelin, מביא לעיכוב של הנוירונים בהיפותאלאמוס הידועים כ-NPY/AgRP ולעומת זאת מעודדים נוירוני POMCהמשרים תחושת שובע.
נוירוניPOMC  מבטאים גם את התגובה ל-cocaine ול-amphetamine (מה שידוע כ-CART או cocaine- and amphetamine  -regulated transcript), וכאשר סוג הנוירון האחרון משופעל, הוא משחרר α-MSH  שהוא α-melanocyte-stimulating hormone באזורי היעד, מה שמשמש אנגוניסט אנדוגני של קולטני MC4, ומעודד תחושת שובע.

נמשיך ונדון בנושאי רעב ושובע במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן- עמי סלע