השמנת-יתר: האם נראית באופק התרופה האולטימטיבית להורדה במשקל? חלק ג`.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק ב' לחץ כאן     לקריאת חלק א' לחץ כאן

תכשירים למניעת השמנה שנבחנו לאחרונה על ידי ה-FDA:

יש ראיות מחקריות המצביעות על תת הקולטן 5-HT2c של סרוטונין הנמצא במוח, כיעד מבטיח ויעיל לעודד שובע. התכשיר הרלוונטי המשמש אגוניסט של תת-קולטן זה הוא lorcaserin המיוצר על ידי חברת Arena Pharma.

תכשיר זה הוא בעל בררנות הגבוהה פי 15-100 לתת קולטן זה, בהשוואה להשפעתו על תת הקולטנים 5-HT2a ו- 5-HT2b..

הבררנות הרבה של lorcaserin והעובדה שהוא אינו משפיע בכיוון של הפרשת סרוטונין, מהווה הבדל משמעותי לפעילותם של תכשירים קודמים שעודדו פעילות סרוטונין כגון dexfenfluramine.

חברת Arena הגישה מחדש בקשה לאישור התכשיר בדצמבר 2011, כאשר הוועדה המייעצת בתחום התכשירים האנדוקריניים והמטבוליים של ה-FDA דנה שוב בנושא ב-10 במאי 2012 והפעם הצביעה ברוב של 18 נגד 4 על כך שהפירות לטווח ארוך של צריכת lorcaserin עולים על הסיכונים שבצריכתה על ידי אנשים כבדי משקל.

אכן, ביוני 2012 אישר ה-FDA את הטיפול עם lorcaserin באוכלוסיות מסוימות כגון חולי סוכרת להפחתת משקל. חברת Arena התחייבה במקביל לאישור זה, לנהל מחקרים לאחר תחיל שיווק התכשיר, כדי לבחון סיכון קרדיו-וסקולארי אפשרי.

יחד עם זאת, כיוון שתת הקולטן 5-HT2c מבוטא באזורי מוח מגוונים כמו הקורטקס המוחי, המוחון (צרבלום) והחומר השחור (substantia nigra) במוח האמצעי (מזאמצפלון). כך שלמרות ההשפעה המבטיחה של תכשיר זה בהפחתת משקל הגוף, ייתכן ונזדקק לפרק זמן ארוך יותר מאלה הנהוגים בניסויים הקליניים בהם נבחנו השפעות התכשיר, כדי להוכיח שהוא בטיחותי, וספציפי רק להורדת משקל.

בנוסף, וועדת המומחים של ה-FDA הצביעה ברוב של 17 נגד 6 בעד ניסויים קליניים נוספים להערכת השפעות קרדיו-וסקולאריות.

בנוסף לתכשירים לטיפול יחידני (monotherapy) בהשמנת-יתר, הוצע ששילוב של מספר תכשירים עשוי להוות ערך מוסף בהפחתת משקל, ואף לסייע בהפחתת תופעות הלוואי.

שתי דוגמאות לטיפול משולב בבעיית ההשמנה, של שילוב שני תכשירים הנמצאים בשלב פיתוח הם Contrave (שילוב שלbupropion  ו-nalterxone) וכן Qsymia (שילוב של phenteramine ו-topiramate).

התכשיר המשולב השני Qsymia מיוצר על ידי חברת Vivus, ולמרות שאחד ממרכיביו-phenteramine אושר כבר ב-1959 לטיפול לטווח קצר, הוא לא נבחן מעולם לטיפול ארוך-טווח כתרופה בודדת.

פנטראמין במינון האמור להפחית משקל, פועל כנראה בעיקר על ידי מודולציה של השפעת נור-אדרנלין במוח. לעומתו, ל-topiramate המרכיב השני של Qsymia, יש מספר מנגנוני פעולה, אך רק מעט מידע כיצד הוא פועל.

ה-FDA אישר את topiramate לטיפול באפילפסיה כבר ב-1996, ולטיפול במיגרנה ב-2004. ניסויים קליניים הראו ש-topimarate כשלעצמו משרה הפחתת משקל, ואף מסייע להפחתת לחץ-דם, וכן להפחית רמות גלוקוזה ואינסולין. אך לתרופה זו תופעות לוואי משמעותיות, בעיקר בתפקוד המוחי כדוגמת קשיים בריכוז, איבוד זיכרון וקשב, גרימת דיכאון, עצבנות, והפרעה פסיכו-מוטורית.

בנוסף, תרופה זו מעכבת את פעילות האנזים carbonic anhydrase, מה שעשוי להסביר הופעת חישות מדומות (פארסטזיות), שינוי בחוש הטעם, וירידה ברמת ביקרבונאט ואשלגן בנסיוב, כמו גם נטייה ליצירת אבני כליות בנוטלים אותה.

כמו כן לטופירמאט יש פוטנציאל חמור של השפעה טרטוגנית ויצירת מומים מולדים בתינוקות.

הרעיון בתשלובת של Qsymia, לנצל כל אחת משתי התרופות המרכיבות אותה במינונים נמוכים יותר מהמינונים בהם צרכו 2 תרופות אלה בטיפולים היחידניים.

שלושה ניסויים קליניים אקראיים רחבי היקף הושלמו בהם נוסו מינונים שונים של Qsymia כנגד פלצבו, ועליהם דווח במאמרים בשנת 2011 ב-Lancet  וב-Obesity. אמנם תכשיר משולב זה הפחית משקל באופן משמעותי, אך ה-FDA הצביע נגד אישור התכשיר בגלל חשש מתופעות לוואי פוטנציאליות, בעיקר בתחום הפסיכיאטרי, התפקוד הקוגניטיבי, הגברת קצב הלב, וההשפעות הטרטוגניות.

אף על פי כן בפברואר 2012 הוועדה המייעצת של FDA שנתה את החלטתה הקודמת ואשרה את שיווק Qsymia להפחתת משקל, בהצבעה של 20 נגד 2. ביולי 2012 אישר ה-FDA את Qsymia לשימוש עם ההתניה של המשך מעקב של החברה על סיכונים אפשריים.

הסיכון בתכשירים נגד השמנה:

קיים מלכוד מובנֶה בעידוד של תחושת שובע כאמצעי לטיפול בהשמנת יתר.

השפעול של נוירוני POMC בהיפותאלאמוס, הוא אחד המנגנונים החשובים ביותר בעידוד תחושת שובע, מה שעשוי להביא לדיכוי אכילה וניצול מוגבר של מאגרי האנרגיה בגוף.

אך הבעיה בשימוש ארוך טווח באסטרטגיה זו היא בכך שהיא מסתמכת על חילוף חומרים של גלוקוזה בתוך ההיפותאלאמוס ומעודדת ניצול של סוכר זה ברקמות ההיקפיות. במבט ראשון זו נראית גישה נכונה אך כצפוי לאורך זמן היא עלולה להיות בעייתית.

הפרדוקס של ROS (או Reactive Oxygen Species):

נוירוני POMC מנצלים גלוקוזה כמקור הדלק העיקרי ליצר פוטנציאל פעולה. אם כאשר הדלק לשיגור האיתות הנוירוני הוא גלוקוזה (במקרה של נוירוני POMC) או אם הוא חומצות שומן (במקרה של נוירוני NPY/AgRP), תוצרי הלוואי הם רדיקלים חופשיים.

המעורבות של ROS לתמיכה בנוירוני POMC היא בעלת השלכות על התוצאות ארוכות הטווח מהשריית תחושת שובע. העובדה שתחושת שובע נסמכת על יצירה מתמשכת של ROS בהיפותאלאמוס וכן ביצירה של ROS מושרית על ידי גלוקוזה ברקמות היקפיות.

תזה זו משמעותה ששמירה קבועה של תחושת שובע עלולה לגרום לנזק שעלול להיגרם על ידי ROS במערכת העצבים המרכזית אך גם ברקמות היקפיות.

אחת הרקמות ההיקפיות הפגיעה במיוחד להגברת רמת גלוקוזה היא רקמת הלב. הדלק המועדף לתאי שריר הלב הם חומצות שומן, וכאשר יש שחלוף של הדלק מחומצות שומן לגלוקוזה הדבר פוגע בתפקוד שריר הלב. ואמנם הסיבה להסרה מעל המדפים של התכשיר sibutramine היו תופעות לוואי קרדיו-וסקולאריות.   

בשעה שמגפת ההשמנה ממשיכה לגדול ויחד איתה עולה התחלואה ממחלות ומפגעים הקשורים להשמנת-יתר, הצורך להגיע לטיפולים להפחתת משקל הופך קריטי במיוחד.

כישלונם של רוב התכשירים עד כה להשיג הפחתה משמעותית במשקל, ללא תופעות לוואי משמעותיות, מעלה את השאלה איזה תכשיר יכול להיחשב מועדף וסביל במושגים של מאזן בין תועלת לנזק.

לאחרונה אמות המידה של FDA לגבי יעילות תכשירים למניעת השמנה היו מבוססות על 2 עקרונות: הטיפול אמור להביא להפחתה ממוצעת של 5% במשקל הגוף בהשוואה לפלצבו, ו/או שלפחות 35% מהמטופלים שומרים על לפחות 5% ירידה במשקל הגוף בהשוואה למשקל בתחילת הטיפול, כל זאת כמובן בהשוואה למטופלים בפלצבו.

אך בראייה מעט מפוקחת על המתרחש בשוק התכשירים להפחתה במשקל, אנו צפויים כנראה לעוד מספר שנים של מחקר והשקעות של משאבים כספיים ומחשבתיים, לפני שנזכה לתכשיר/ים שיספקו את התשובה המוחצת והיעילה לבעיית עודף המשקל.

עד אז, וכדי שלא נזדקק לניתוחים בריאטריים מסובכים, ולעתים אף מסוכנים כדי להשיל 30-50 ק"ג מהמשא העודף, כדאי תמיד להאזין לצו ההיגיון הפשוט והבריא:  שמרו על פעילות גופנית סדירה והקפידו על אכילה במידה. שני תנאים התנהגותיים אלה הם לבטח זולים יותר, ומסוכנים פחות מכל טיפול תרופתי שניתן להעלות על הדעת.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע