פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
השאלה הראשונה שעולה על דעתם של רופאים ומטופלים היא מדוע שיעור השמנת היתר ממשיך לעלות למרות המאמצים הכנים שלנו לעצור אותו?
באמצע שנות ה-80, Louis Aronne נכנס למעבדתו באוניברסיטת רוקפלר בניו-יורק ופגש שם קולגה שלו שעסק בייצור זני עכברים חדשים. "לעולם לא אשכח מה שהראה לי הבחור הזה" נזכר Aronne העומד כיום בראש תחום obesity באוניברסיטת קורנל הסמוכה.
"מדובר היה בכלוב עם 10 עכברים, אחד מהם שמן בצורה יוצאת דופן, ואילו תשעה העכברים האחרים במשקל נורמלי.
הבחור נטל דם מאחד העכברים הרזים, והזריק אותו לעכבר השמן". כאשר Aronne חזר למעבדה המדוברת כעבור 3 ימים, נוכח לדעת שהעכבר השמן חזר למשקל הנורמלי. התופעה הזו אישרה משהו ש-Aronne חשד בו זה מכבר: ל- obesity יש מספר סיבות ביולוגיות, ואין היא תוצאה של כישלון כוח הרצון של השמן להרזות.
מספר שנים לאחר מכן, בשנת 1994, מחקר זה הוביל לגילוי של leptin, ההורמון המופרש מתאי שומן, שאחראי לרגולציה של משקל הגוף.
היה זה קַו פָּרָשַׁת הַמַּיִם במחקר על obesity. מאז הגילוי הזה, Aronne ואחרים פעלו רבות לבנות את התחום של רפואת ה-obesity, תוך ניסיון להסב את העניין הציבורי ממחשבה שמדובר בנושא התנהגותי טהור, להכרה שמדובר במחלה הראויה להיות מטופלת טיפול תרופתי. במקביל למחקר במעבדה הניו-יורקית, שיעורי obesity בארה"ב פשוט המריאו.
"משך 30 שנה אמרתי שכאשר נמצא טיפול בעל השפעה מיטיבה, אנשים פשוט לא יאמינו לתוצאות.
זה לקח אמנם פרק זמן ארוך ממה שחשבתי, אך כיום הכל כבר משוכנעים בכך". כל התלהבות סביב leptin עוררה שאלה קריטית: האם התכשירים החדשים יסיימו את משבר ה-obesity? למומחים יש ספקות. תכשירים כנגד השמנת-יתר, כגון התכשירים האגוניסטים של GLP-1 שינו את התמונה.
לדוגמה, התכשיר להורדה במשקל semaglutide (שמות מותג Ozempic ו-Wegovy) נותנים תוצאות מרשימות, ומחקרים רומזים על תכשירים מרשימים אף יותר הנמצאים בדרך. יש בתרופות אלה לתת תקווה חדשה למיליוני אנשים עם סיבוכי השמנה, הנאמדים ב-42% מתושבי העולם הנמצאים בדרגות השמנה שונות, אך החוקרים מוטרדים יותר מהשאלה כיצד פועלים תכשירים אלה.
אכן, על פי Samuel Klein, ראש היחידה לרפואה ומדעי התזונה באוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס, "היה זה אך מקרי שהתרופות החדשות התגלו". תרופות GLP-1 שפותחו במקור לטפל בחולי סוכרת, השפעתן על הפחתת משקל הפתיעה.
כעת, כשהשפעה זו אושרה, חברות פרמצבטיות וחוקרים מנסים להבין כיצד הן פועלות. בשנות ה-60, גילו חוקרים את ההשפעה של אינקרטינים על צריכת גלוקוז במזון, זאת כיוון שעירוי תוך-ורידי של גלוקוז מגבירה את יצור אינסולין על ידי בלוטת הלבלב. גלוקוז עובר דרך מערכת העיכול, והמעי מפריש הורמונים המעודדים הפרשת אינסולין.
אחד מההורמונים הללו, או ה- incretinsשהוא GLP-1.
האינקרטין GLP-1 גם מעכב הפרשת גלוקגון מתאי אלפא של הלבלב. בנוסף, הוא מאט את קצב הספיגה של חומרי מזון לדם על ידי האטת התרוקנות הקיבה ועשוי לדכא אכילה. האינקרטינים העיקריים, המופרשים במערכת העיכול, הם GLP-1 ו-GIP ושניהם מנוטרלים במהירות על ידי האנזיםDPP-4 .
אינקרטינים אלו הם חלק ממשפחת-על של פפטידי הגלוקגון.
בניסויים, אלה עם סוכרת type 2, המטופלים על ידי GLP-1 נוכחים לדעת שתכשיר זה מפחית את רמת גלוקוז בדמם. תודות לתרכובת דמוית GLP-1 שנמצאה ברוק של מפלצת Gila תרכובת זו החלה משמשת לטיפול בהשמנה בשנות ה-2000.
הלודרמה מרירית היא מין של לטאה ארסית ממשפחת ההלודרמיים המצויה בדרום ארצות הברית ובצפון מקסיקו. מכונה באנגליתGila Monster על שם נהרGila הזורם במדינות ניו מקסיקו ואריזונה שבארצות הברית.
ניסויים מוקדמים עם תכשיר זה התבררו כמפחיתי משקל. שני התכשירים, ozempic ו-Wegovy ניתנים בהזרקה חד-שבועית, כאשרWegovy ניתן במינון גבוה יותר. מינונים אלה מביאים ב-40% מהמטולים להפחתה של 20% במשקל, תוצאה שמעולם לא הושגה בעבר על פי Seeley שפעל בעבר עם חברת Novo Nordisk יצרנית Ozempic ועם חברת Eli Lilly יצרנית Mouniaro ומשווקת GLP-1s.
היפוכו של דבר, התכשיר מסוג semaglutide הניתן אחת ליום והידוע כ-liraglutide שמייצרת Novo Nordisk תחת שם המותג Saxenda מביא להפחתת משקל של בערך 10%.
על פי Seeley לא ברור מדוע semaglutide יעיל יותר להפחתת משקל מאשר liraglutide. בתחילה סברו החוקרים שתכשירים אלה, בנוסף להשפעתם על הלבלב להפריש יותר אינסולין, מודיעים גם למוח שאנו שבעים.
נראה לפי Seeley ש-GLP-1 המיוצר במעי אינו מצליח ברובו לחדור למוח, אך המוח עצמו מייצר גם הוא GLP-1.
נראה שלצורך איבוד משקל, זו מערכת ה-GLP-1 המוחי, ולא זו של המעי משפיעה על איבוד המשקל, אם כי לא ברור איזה אזורים במוח משפיעים. על כך.
הפתעה נוספת כרוכה בכך שתכשירים אלה הם בעלי פוטנציאל לטיפול כנוגדי התמכרות. התכשיר tirzepatide (שם מותג Mounjaro), שהיה צפוי לקבל אישור לאיבוד משקל בראשית שנת 2023, גם הוא ניתן בהזרקה חד שבועית, אך יש לו תכונה ייחודית: הוא גורם לתגובה לא רק של-GLP-1 אלא גם לתגובה של אינקרטין אחר המוכר כ- GIPאו
gastric inhibitory polypeptide.
נמשיך ונדון בנושא תרופות חדשות למניעת השמנה במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
13/08/2023
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
