השימוש בסטאטינים למניעה ראשונית של מחלות קרדיו-וסקולאריות במבוגרים, חלק ב`

פרופ ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית,
מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה,
אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

שימוש בסטאטינים במבוגרים בני 40-75 שנה:
תשעה עשר ניסויים קליניים העריכו את השפעת
סטאטינים לעומת פלצבו, על בני 40-75 שנה ללא CVD ידוע.
רוב הניסויים הללו, גייסו משתתפים בהתבסס על רמה מוגברת של LDL, אבחון של סוכרת או כאלה עם לפחות גורם
סיכון אחד. טיפול במינונים נמוכים עד מתונים של סטאטינים היו כרוכים בהפחתה של 14%
בתמותה מסיבה כלשהי, ירידה של 31% בתמותה מסיבה קרדיו-וסקולארית, ירידה של 30%
באירועי שבץ מוחי איסכמי, ירידה של 36% בהתקפי לב, וירידה של 30% באירועים
קרדיו-וסקולאריים.
ממצא אחר היה שככל שחומרת גורמי הסיכון הייתה גבוהה יותר או שמספרם היה גדול יותר,
הייתה השפעת הטיפול בסטאטינים גדולה יותר (Stone
וחב' ב-Circulation משנת 2014).

המינון של סטאטינים:
הרוב הגדול של מחקרים אפידמיולוגיים על
השפעת סטאטינים במניעה ראשונית של אירועי CVD,
התבצעו במינונים קטנים-עד-מתונים של תכשירים אלה.
יש רק מידע מוגבל לגבי צריכת סטאטינים במינונים גבוהים במניעת אירועים אלה בקבוצת
הגיל של 40-75 שנה. 
מידע זמין על השימוש בסטאטינים במינון גבוה מגיע מניסוי JUPITER המפורסם, שמצא דווקא עלייה באירועים של
הופעת סוכרת בשימוש בסטאטינים במינון גבוה (3.2%), בהשוואה למטופלי פלצבו
(2.4%) לאחר שנתיים של מעקב אחר המטופלים. 
ממצא משמעותי זה לא הופיע בדיווחים של ניסויים קליניים בהם מינון הסטאטינים
היה נמוך-עד-מתון (Ridker וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2008). ייאמר ש-Ridker וחב' במאמר משנת 2012 ב-Lancet, ניסו להסביר את התופעה של התגברות מקרי
הסוכרת במהלך צריכת סטאטינים במינון גבוה כפי שהשתמע ממחקר JUPITER, בכך שברבים מהמקרים בהם הופיעה סוכרת,
היו גורמי סיכון נוספים לסוכרת כבר בבסיס הניסוי הקליני, כגון רמת גלוקוזה גבוהה
בצום או השמנת-יתר (obesity).    

מה לגבי טיפול בסטאטינים לאלה מעל גיל 76
שנה, בגישה של מניעה ראשונית? ממחקרים קליניים על השפעת סטאטינים בקבוצת גיל זו
המידע מצומצם כיוון שמעטים מאוד המקרים בהם נכללים משתתפים מעל גיל 76 שנה. אך
מנתונים של סקר לאומי בארה"ב משתמע שכמעט מחצית (47.6%) בני 76 שנה
ומעלה במדינה זו, צורכים תכשירים להפחתת כולסטרול. מתוך פלח זה של האוכלוסייה
הקשישה, 80% צורכים אך ורק סטאטינים (Gu
וחב' ב- NCHS Data
Brief
משנת 2014).
מחקר אחר הידוע כ-MEPS, מצא ששיעור צריכת
סטאטינים בקרב בני 80 שנה גדל מ-9% בשנים 1999-2000 ל-34% בשנים 2011-12 (על
פי Johansen ו-Green ב-JAMA
משנת 1999). החברה האמריקנית להגנת הציבור מטיפולים רפואיים לא נאותים, פרסמה בשנת
2015 מסמך תחת הכותרת "10 שאלות שרופאים ומטופלים צריכים לשאול את
עצמם". אחת מ-10 השאלות במסמך זה מתייחסות לצריכה המוגברת של סטאטינים בקרב
בני 70 שנה ומעלה, בגלל החשש לנזק יותר מאשר לתועלת. 

בשנת 2011, על פי הערכה 375,000 מבוגרים
מתו בארה"ב ממחלת עורקים כליליים, ועוד 130,000 נפטרו שם ממחלה
קרדיו-וסקולארית (Hoyert ו-Xu ב-National Vitality Statistic Report משנת 2013). מחלת לב
כלילית אחראית בערך לחמישית מכלל הפטירות בקרב בני 45-64 שנים, ובערך לרבע מכלל
הפטירות שם בקרב בני 65 שנה ומעלה (Minino ב-NCHS Data Brief משנת 2013).
השכיחות של מחלת לב כלילית גדלה עם הגיל, כאשר בגילים 45-64 היא מופיעה ב-7%
מהאנשים, ובגיל 65 שנה ומעלה היא מופיעה ב-20% מהאנשים, כאשר בגברים היא שכיחה
יותר מאשר בנשים בקבוצת גיל זו (8% לעומת 5%).

היתרונות של צריכת סטאטינים:
19 ניסויים אקראיים (בהם השתתפו במקובץ
71,344 משתתפים) העריכו את ההשפעות של סטאטינים במבוגרים הנמצאים בסיכון
מוגבר למחלה קרדיו-וסקולארית אך ללא היסטוריה של אירועים רלוונטיים.
משך המעקב הממוצע היה 3 שנים בניסויים אלה, ושלושה מתוך 19 ניסויים אלה הופסקו
במהלכם שכן כבר בשלבי הניסוי המוקדמים הוכח היתרון של שימוש בסטאטינים. רוב
המשתתפים בניסויים אלה היו גברים לבנים.
כללית, טיפול בסטאטינים היה כרוך בהפחתה משמעותית של אירועי CVD בהשוואה לפלצבו, כאשר ב-13 הניסויים
שנמשכו על פי התכנון המקורי נמצאה ירידה של 30% באירועים אלה לאחר פרקי זמן של 1-6
שנים. 
בחמישה עשר מהניסויים דווחה הפחתה של 14% בתמותה מסיבה כלשהי בקבוצות מטופלי
הסטאטינים (Sever וחב' ב-Lancet משנת 2003).

עשרה מהניסויים המדוברים, דיווחו על ירידה
של 31% בתמותה קרדיו-וסקולארית לאחר 2-6 שנים של מעקב, ו-12 מהניסויים
שדיווחו על התקפי-לב קטלניים ושאינם קטלניים, מצאו הפחתה של 36% בהקשר זה לאחר 2-6
שנות מעקב.
שלושה עשר מניסויים קליניים אלה, דיווחו על הפחתה של 29% באירועים של שבץ מוחי
במהלך 2-6 שנות מעקב. 

הנזקים של צריכת סטאטינים:
בניסויים הקליניים המצוטטים לא נרשמה נטישה
של משתתפי ניסויים המטופלים בסטאטינים שהייתה משמעותית מנטישת הניסוי במהלכו על
ידי מטופלי פלצבו, מה שמעיד על כך שתופעות הלוואי של השימוש בתכשירים אלה אינן
משמעותיות.
ניסויים אלה לא מצאו העלאה במקרי סרטן או באנזימים של תפקודי כבד משימוש
בסטאטינים.
לא נמצאו ראיות לירידה קוגניטיבית משימוש בסטאטינים או השפעה על כושר הריכוז,
פגיעה לכאורה בראייה, מהירות פעולות מוטוריות או בשליטה בידיים לביצוע פעולות
ידניות, ולבטח לא נרשמה כל ראייה לריבוי בתחלואת שיטיונית או בהתפתחות מחלת
אלצהיימר.  

למרות שכאב שרירים וחולשה
הפכו ב"פולקלור העממי" לתלונה נרדפת לצריכת סטאטינים, לא נמצאו
הבדלים משמעותיים סטטיסטית בין מטופלים בתכשירים אלה או בפלצבו. 
בתחום כאבי שרירים נרשמה ירידה לא משמעותית של 4% בטיפול בסטאטינים, עלייה לא
משמעותית של 9% במיופתיה.
שבעה ניסויים קליניים מצאו עלייה לא משמעותית סטטיסטית של 5% במקרי סוכרת
בקרה מטופלי סטאטינים בהשוואה לפלצבו, אם כי רק ניסוי JUPITER מצא עלייה כזו בטיפול סטאטינים במינון גבוה.
ניסוי רב מוסדי בריטי סקנדינבי שהתפרסם ב-Lancet בשנת 2003, לא מצא כל עלייה במקרי סוכרת
מצריכת סטאטינים, ורק ניסוי אחד HOPE-3
דיווח על עלייה של 24% במקרים של קטרקט.

הערכת התועלת של טיפול בסטאטינים:
על פי הדו"ח הנוכחי של USPSTF התועלת של מטופלים בסטאטינים באה באופן
מובהק לביטוי במטופלים עם גורמי סיכון ל-CVD בבסיס הטיפולים האמורים. USPSTF קובע ממעשנים, או אלה עם דיסליפידמיה, סוכרת
או יתר לחץ-דם, בעלי סיכון של 10% או יותר ללקות באירוע CVD ב-10 השנים הקרובות, הם בעלי הסתברות גבוהה
יותר להפיק יתרונות מהטיפול האמור.

המלצות של גופים רפואיים אחרים: חוקרי Mayo Clinic רב היוקרה במינסוטה, מדגישים בהמלצותיהם יותר
את השינויים הנדרשים באורח החיים מאשר את השימוש בסטאטינים, במבוגרים בני 40 שנה
ומעלה עם ערכי כולסטרול-LDL שמעל 100 מיליגרם/דציליטר
שהם גם בעלי מוטיבציה להפחית את סיכונם לעבור אירוע של CVD לפחות מ-7.5% (על פי Lopez-Jimenez וחב' ב-Mayo Clinic Proceedings משנת 2014).
החברה הקנדית הקרדיו-וסקולארית, ממליצה על טיפול בסטאטינים בשילוב עם שינויים
בהרגלי הבריאות של גברים בני 40 שנה ומעלה, ובקרב נשים בגיל 50 שנה ומעלה, שאין
להם גורמי סיכון, וממליצה על צריכת סטאטינים בכל גיל אם קיימים גורמי סיכון כאלה,
ואשר יש להם סיכון של 20% או יותר לאירוע קרדיו-וסקולארי ב-10 השנים הקרובות,
או שיש להם ערכי LDL שבין 135-190
מיליגרם/דציליטר ו-10-20% סיכון לאירוע CVD
במהלך 10 השנים הבאות.
על פי הקרדיולוגים הקנדיים, מומלץ על טיפול בסטאטינים גם לאלה שהסיכון שלהם לאירוע
CVD נמוך מ-10%, אם יש להם היפר-כולסטרולמיה
משפחתית, או שרמת LDL אצלם גבוהה מ-193
מיליגרם/דציליטר (Anderson וחב' ב-Canadian Journal of Cardiology משנת 2013).

המכון הבריטי הלאומי לבריאות הציבור, ממליץ
שטיפול בסטאטינים (בעיקר atorvastatin-שם
מותג Lipitor במינון יומי של 20
מיליגרם), ישמש למניעה ראשונית של אירועי CVD למבוגרים מעל גיל 40 שנה עם סיכון של 10%
לאירוע זה ב-10 השנים הקרובות.
הבריטים ממליצים ב-Lancet משנת 2016 שטיפול זה
ייכנס לתוקף רק לאחר תקופה של שינויי באורח חיים האמור להפחית גורמי סיכון שונים
למחלות כלי-דם.        

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.