השורשים של מחלות קרדיו-וסקולאריות במבוגרים מקורם בתנאי מחייה לא שוויוניים בגיל הילדות, חלק א`

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה
לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

למרות הירידה הכוללת בשיעורי תמותה ממחלות קרדיו-וסקולאריות (CVD), אנו מוצאים הבדלים בולטים בשכיחות של מחלות אלו בין קבוצות
אוכלוסייה שונות וההנחה היא שהבדלים אלה רק ילכו ויגדלו.
דו"ח של איגוד הלב האמריקני (AHA) בדבר גורמים סוציאליים
של סיכון ל-CVD, מגיע למסקנה ש"תנאים סוציו-אקונומיים
בתחתית הסולם החברתי יוצרים קרקע פורייה להתפתחות מחלות אלה בבגרות, בעיקר כאשר
גורמים הנובעים מתנאי מחיה מוקדמים מקרינים על המשכיות גורמי סיכון ל-CVD במעלה החיים" (Havranek וחב' ב-Circulation משנת 2015).
כיוון שיש נטייה למסלול חיים הנקבע בגיל מוקדם להתמיד גם בשנים הבאות, חיוני
שרופאי-ילדים יזהו גורמי-סיכון מוקדמים ל-CVD בשנים שמעבר לילדות או
לנערות, ויעשו מאמץ טיפולי והסברתי כדי למנוע או להפחית סיכונים מוקדמים אלה (Wise ב-Pediatrics משנת 2009).

גורמי סיכון ל-CVD המתחילים בשנות הילדות
והנערות:
הדו"ח הנוכחי של AHA מדווח על שלושה גורמי
סיכון עיקריים התורמים להגברת תמותה מ-CVD: לחץ-דם גבוה, עישון
ודיאטה לא מושכלת. אלה הגדלים בתאי מגורים ומחייה ירודים, נמצאים בסיכון הרבה יותר
מובהק לחוות את אותם תנאי חיים בהתבגרותם, מה שמספק קרקע פורייה להתפתחות CVD (על פי Galobardes וחבריו ב-Annals in Epidemiology משנת 2006). ניתן אולי לנסח זו בצורה מעט
פיוטית: כמו שמקובל לומר ש"האדם הוא תבנית נוף ילדותו כן גם תחלואות הלב
שורשיהן באותו נוף". 

התפתחות מוקדמת של טרשת עורקים:
Atherosclerosis מקורו ב-2 תהליכים שונים:
(1) ההצטברות של רבדים שומניים על הדופן של עורקים;
(2) התעבות והתקשות של דופן העורקים והעורקיקים (arterioles). הדופן של כלי-דם אלה מורכבת מ-3 שכבות: שכבת ה-intima, שהיא שכבת התאים הפנימית ביותר ונמצאת במגע ישיר עם זרם הדם;
שכבת ה-media הבנויה בעיקר מתאי שריר חלק המופרדים על ידי
רקמה אלסטית; שכבת ה-adventitia שהיא השכבה החיצונית
ביותר. ההתעבות וההתקשות הטרשתית יכולים להתרחש בשכבות ה-intima או ה-media. כמנוסח על ידי ה-AHA, "מספר מחקרים הדגימו שיתר התעבות של שכבת ה-intima (מה שידוע כ-fibromuscular hyperplasia), כרוכה בהזדקנות האדם, ויתר-התעבות של שכבת ה-medias (מה שידוע כ-smooth muscle hypertrophy) כרוכה ביתר לחץ-דם אפילו ללא ראיות של רבדים טרשתיים (Greenland וחב' ב-Circulation משנת 2000).

ניתן להשתמש בשיטת אולטרה-סאונד כגישה לא חודרנית למדידת העובי של שתי
השכבות הפנימיות של דופן כלי הדם, שמתייחסים אליהן כ-intima-media thickness (או IMT). סקירה סיסטמטית של
השימוש באולטרה-סאונד, מצאה שה-IMT של עורקי
הצוואר-הקרוטידים, משמשת באופן הולך ומתגבר כסמן מסייע לטרשת עורקים (Lorenz וחב' ב-Circulation משנת 2007).
בעלי המחקר הגיעו למסקנה שהשימוש במדד IMT מאפשר לזהות שינויים
טרשתיים עוד לפני הופעת תסמינים קליניים של CVD, והוא יכול לשמש כמנבא חזק של אירועים וסקולאריים בעתיד.

גורמי סיכון ל-IMT מוגבר:
המחקר הרב-אתני של טרשת עורקים-MESA, או Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis, כלל 4,942 משתתפים ממוצאים אתניים מגוונים, שגויסו למחקר בין
הגילים 45 ו-84 שנים (גיל ממוצע 62 שנה). לאחר התאמה לגיל, מוצא אתני, מגדר, וסדרה
של גורמי סיכון התנהגותיים ורפואיים, החוקרים מצאו ראיות ברורות שטרשת העורקים
הקרוטידיים שהתבססה על IMT, נשלטת על ידי המצב
הסוציו-אקונומי במהלך החיים (Lemelin וחב' ב-Society of Science & Medicine משנת 2009).
לאחר התאמה של גורמי-סיכון של הגיל המבוגר, נמצא שהסטאטוס הסוציו-אקונומי של
מבוגרים לא היה קשור ל-IMT, ואילו הסטאטוס הסוציו-אקונומי
של ילדים, המבוסס על תעסוקת הוריהם, היה כרוך באופן בלתי-תלוי ב-IMT של מבוגרים.
מנתונים אלה הסיקו בעלי המחקר שסטאטוס סוציו-אקונומי נמוך בשנות הילדות יכול להיות
קשור לתהליכי טרשת עורקים מאוחר יותר בחיים, על ידי השפעתו על התפתחות גורמים
התנהגותיים המשפיעים על תהליכים ביולוגיים המתרחשים בגיל מבוגר.  

עקה כרונית והסיכון למחלה קרדיו-וסקולארית:  
התפקיד המרכזי של מערכת ההיפותלמוס-היפופיזה-אדרנל הוא בהגנה על הגוף
על ידי הוויסות של תגובת הגוף למצבי עקה (stress) (על פי Blair וחב' ב- Developmental Psychpathology משנת 2011). תגובה זו המכונה allostatic load, כורכת את השילוב של תגובות הורמונליות ונירולוגיות.
מרכזית בקרב התגובות ההורמונליות היא העלייה ברמת קורטיזול בפלזמה. למרות שהתגובה
האלוסטטית מספקת הגנה מידית לגוף בתגובה לעקה, היא עלולה להפוך לבלתי מעוררת הסתגלות
אם חווית העקה הופכת כרונית. שיטה מקובלת למדידת קורטיזול, היא על ידי מדידת רמתו
בדגימת רוק, שהיא מדויקת ובלתי חודרנית כמדידת הורמון זה בדם (An וחב' ב-Biology & Research Nursery משנת 2016).
החוקרים מצאו שרמות קורטיזול ברוק, שיקפו נאמנה מצבי עקה פסיכולוגית כגון אלימות
בין שכנים, קשרים חברתיים לקויים, מעורבות במצבי פשיעה או ונדליזם, כאשר רמות
מוגברות של קורטיזול שיקפו חוויה מצטברת של עקה כרונית, ולאו דווקא של אירועי עקה
ספציפיים.   

כחלק ממחקר MESA, מדדוHajat  וחב' ב-Psychoneuroendocrinology 
משנת 2010, רמות קורטיזול ברוק שנאסף משך 3 ימים ממדגם של 935 איש בטווח
הגילים 40-90 שנה (גיל ממוצע 65 שנה). הרכב משתתפי המחקר היה כדלקמן: 28% היו
שחורים, 53% היו היספאנים, ו-20% היו לבנים אשר ייצגו מגוון של סטאטוס
סוציו-אקונומי. המחקר מצא רמות מוגברות של קורטיזול בקרב שחורים והיספאנים,
בהשוואה ללבנים. לאחר התאמה לסטאטוס הסוציו-אקונומי, נמצא שעקה פסיכו-סוציאלית
בהווה והתנהגות לא "בריאותית" כגון עישון ומסת גוף ((BMI גבוהה, גרמה לרמות קורטיזול מוגברות רק בקרב
משתתפי המחקר השחורים.  

מחקר נוסף של Cohen וחב' ב-Psychosomatic Medicine משנת 2006, בחן רמות של קורטיזול במדגם של
781 מבוגרים בגילים 30-45 שנה, שהשתתפו במחקר מתמשך הידוע כ- Coronary Artery Risk Development in Young
Adults Study.
באנליזה שלהם, החוקרים לקחו בחשבון גם מדדים כעישון, BMI, פעילות גופנית, גיל ומגדר. הם מצאו שמשתתפי המחקר מסטאטוס
סוציו-אקונומי נמוך (על פי מספר שנות הלימוד וההכנסה הכספית) היו בעלי רמות
קורטיזול גבוהות יותר. כמו כן נמצא במחקר זה שמשתתפיו השחורים היו בעלי רמות
קורטיזול מוגברות בהשוואה ללבנים, אפילו לאחר ניפוי מדד הסטאטוס הסוציו-אקונומי.

סקירה שלWalker   שהופיעה בשנת 2007 ב-European Journal of
Endocrinology בנושא של הקשר בין רמות
קורטיזול ו-CVD, אישר שאי סדירות בציר
היפותלמוס-היפופיזה-אדרנל יכולה לגרום לדלקת בדופן כלי הדם עם החשת התהליך הטרשתי.
מנגנון מרכזי על פיו רמה מוגברת כרונית של קורטיזול עלולה להוביל לפגיעה
קרדיו-וסקולארית, הוא כנראה על ידי בהגברה ברמתם של ציטוקינים מעודדי דלקת,
שפגיעתם מורגשת במיוחד בשכבת תאי ה-intima שבדופן כלי הדם (Miller וחב' ב-Health & Psychology משנת 2002).
הציטוקין הדלקתי העיקרי התורם לפגיעה וסקולארית הקשורה לרמות מוגברות כרוניות של
קורטיזול, הואinterleukin
6  או IL-6 (Yudkin וחב' ב-Atherosclerosis  משנת 2000). על ידי גירוי תהליך דלקת בתאי
האנדותל של עורקים ועורקיקים, IL-6  גורם לשקיעת פיברינוגן, מה שמביא להצטלקות
ולעיבוי של IMT.
הודעה שפורסמה במשותף על ידי המרכז הלאומי לבקרה ומניעה של מחלות (CDC) באטלנטה ועל ידי ה-AHA, מאשרת קשר זה ומציעה
שהתמקדות בציטוקין IL-6 ובגורמי דלקת נוספים,
עשויה לסייע במניעת מחלת כלי-דם (Pearson וחב' ב-Circulation משנת 2003).

מחקר MESA מדד רמות של קורטיזול ורמות של IL-6 במדגם של 869 משתתפים בגילים 45-84 שנה (DeSantis וחב' ב-Psychoneuroendocrinology משנת 2012). לאחר התאמה
למדדים כמו מגדר, שייכות אתנית, סטאטוס סוציו-אקונומי, עישון ופעילות גופנית, נמצא
קשר עקבי בין רמות מוגברות של קורטיזול לבין רמות מוגברות של IL-6. בעלי המחקר הציעו ש-"עודף חשיפה לגלוקו-קורטיקואידים, יכולה
לגרום לתאי דם לבנים לדכא את הביטוי או התפקוד של הקולטנים
לגלוקו-קורטיקואידים….ולכן להגביר את הסיכון של דלקת".
אחד מאתרי המפתח של קולטני גלוקו-קורטיקואידים הם תאי האנדותל, ואם אכן רמות קוטיזול
מוגברות מדכאות קולטנים אלה, נחשף האנדותל לתהליכי דלקת והצטלקות הנתמכים על ידי IL-6.  

נמשיך ונדון בקשר בין מצוקות ילדות לתחלואה בגיל המבוגר במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.