הֶרְצֶפטִין: תרופה ייחודית לסרטן השד והמסקנות כתום 4 שנות ניסיון

הֶרְצֶפטִין: התקוות סביב תרופה ייחודית לסרטן השד והמסקנות כתום 4 שנות ניסיון.

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, המרכז הרפואי שיבא, תל-השומר, החוג לביוכימיה קלינית, הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בשנת 1999 עלתה הרצפטין לכותרות וזכתה למסע יחסי ציבור בלתי מקובלים ואף חסר תקדים בציבוריות הישראלית בתחום זה.
היה זה כאשר מספר חברות כנסת משדולת הנשים לחצו ואף הצליחו להכניס ל"סל התרופות" תרופה אנטי-סרטנית זו, באופן שכ- 1/3 מהתקציב הכולל של 165 מיליוני שקלים שיועדו באותה שנה לטיפולים תרופתיים ויישום טכנולוגיות רפואיות חדישות, הוקדש לטיפול בהרצפטין בנשים החולות בסרטן השד.
אמנם סרטן השד הוא סוג הסרטן השכיח ביותר בקרב נשים, באופן שאחת לתשע עד עשר נשים תחלה בו, ולמרות הידע הטיפולי הרב שנרכש במרוצת השנים לגבי סרטן השד, עדיין ב- 45-50% מהחולות בו יתפתח מהלך בו השאת הסרטנית עיקשת, ועמידות לטיפולים השונים, ובאופן זה מתות מדי שנה כשמונה מאות נשים בישראל ממחלה זו.
למרות ששכיחות סרטן השד עולה עם הגיל, דווקא בנשים צעירות הלוקות בו המהלך אגרסיבי יותר, כאשר עם הופעת הגרורות, בדרך כלל הסיכויים להיחלץ ממנה קטנים.

בשנת 1998 אושרה בהליך מהיר על ידי רשות המזון והתרופות האמריקאית (FDA) התרופה הרצפטין שיוצרה ע"י ענק הביוטכנולוגיה מקליפורניה Genentech.
עוד טרם אושר לשימוש, היה מלווה פיתוח הרצפטין סקרנות ועורר תקווה והתרגשות של ממש בקרב העוסקים בחקר הסרטן והטיפול בו.

בניגוד לתרופות הציטו-טוקסיות המהוות את הבסיס לטיפול הכימותרפי שפגיעתן אמנם רבה יותר בתאים הממאירים, אך הן פוגעות גם ברקמות הבריאות, ואף בשונה מהטיפולים ההורמונליים עליהם דובר בפרקים הקודמים, כאן מדובר בגישה שונה לחלוטין.
הרצפטין, או בשמו הרשמי Trastuzumab, הוא למעשה נוגדן חד-שבטי הנקשר אל החלק החוץ-תאי של הקולטן HER-2, המופיע ומתבטא על הממברנה של כ- 25% מכלל המקרים של סרטן השד. הסתבר שתאים סרטניים מסוג קרצינומה של השד, או השחלה, או הקיבה או המעי הגס מכילים אונקוגן הידוע בכינוי neu או c-erbB-2, המקודד לחלבון או קולטן על פני ממברנת התא הסרטני, המגלה דמיון מִבני רב לקולטן המשמש את פקטור הגידול האנושי (EGF (epidermal growth factor.

החלבון הממברנלי הזה הידוע כ-HER-2, הוא בעל פעילות של האנזים החיוני כל כך בתאים סרטניים הלא הוא-טירוזין קינאזה. מסתבר שבכ- 20 עד 30% מבין החולות עם סרטן שד עם חודרנות גבוהה ונטייה לגרורות, פעילות-יתר של האנזים טירוזין קינאזה, עלולה להיות גבוהה עד פי 100 מפעילותו בתאי סרטן רגילים. בתאי סרטן אגרסיביים, הקולטן HER-2 עלול להגיב באופן יעיל יותר לגירוי (stimulation) של פקטורי גידול חיצוניים, והדבר כרוך בקצב חלוקות והתרבות מהיר יותר של תאי סרטן השד, והישרדות נמוכה יותר של החולה.

נזכיר בקצרה: מרבית הנשים בהן מתגלה סרטן השד, מאובחנות בשלב מוקדם יחסית בו השאת קטנה מ- 2 ס"מ וממוקמת ברקמת השד (in situ), כאשר בלוטות הלימפה נקיות מתאים סרטניים (שלב I), או שגודלה מ- 2 ס"מ עד 5 ס"מ עם מעורבות של בלוטות לימפה אזוריות (שלב II).
בשני שלבים אלה מתבצעים ניתוחים מקומיים שאינם כרוכים בהכרח בכריתה מלאה של השד הנגועה, אך שיקולים של בחינה היסטו-פתולוגית וגודל השאת יכולים להביא לכריתה מלאה עם המשך הטיפול בהקרנות, או אף בכימותרפיה בעיקר בנשים מתחת לגיל 50 שנה, או בנשים בגיל חדלון הווסת בהן השאת חסרה קולטנים לאסטרוגנים. הישרדותה של האישה בשלבים I ו-II למשך 5 שנים ללא הופעה מחודשת של השאת היא בסדר גודל של 90% עד 50%, בשני השלבים האמורים, בהתאמה.
כאשר השאת מתקדמת לשלב III או IV, עם נגיעות של בלוטות לימפה מרוחקות יותר, יורדים מדדי ההישרדות לתחום של 30 עד 10%, בהתאמה, והטיפול הציטוטוקסי או האנדוקריני אינו מביא לריפוי אלא מיועד לעכב את התקדמות הגרורות, וממילא להביא לשיפור זמני באיכות החיים.

העובדה שכרבע מבין הנשים החולות בסרטן השד מבטאות על פני התאים את הקולטן HER-2, הִמריצה לגישה של הכנת נוגדן שיתקשר אל חלבון זה החשוף על פני התאים הסרטניים שהם אגרסיביים במיוחד, וינטרל אותו.
בשלב הראשון הוכנו בעכברים כמקובל נוגדנים חד-שבטיים (monoclonal), ונבחר הנוגדן היעיל ביותר שפעילותו נבחנה הן בגוף החיה והן בתרבית תאי שד.
נוגדן זה שכונה 4D5, היה בעל מגבלה רצינית: כיון שהוא הוכן בעכבר, הזרקתו לנשים גירתה את מערכת החיסון האנושית שזיהתה את החלבון "העכברי" המוזרק כאנטיגן זר, ועד מהרה נוטרל הנוגדן ע"י נוגדנים שנוצרו נגדו. כאן החלה חברת Genentech במחקר מאומץ בו הצליחו להכין בשיטות הנדסה גנטית נוגדן ל-HER-2, שהוא למעשה נוגדן כלאיים: הוא מורכב בחלקו מאתרי הזיהוי "העכבריים" משולבים עם נוגדן אנושי. כך יצרו נוגדן שעבר הַאֲנָשָה (humanized), והוא למעשה הרצפטין. בהיקשר תרופה זו לקולטני HER-2, היא גורמת לקולטנים אלה להיות מופנמים אל תוך התא ולהיעלם מעל פניו.

הרצפטין היא תרופה רב-ערוצית: הוא מעודד הרס תאי שאת הנושאים את הקולטן HER-2, ע"י שהוא משרה מנגנון הידוע כ- ADCC, או antibody-dependent cellular cytotoxicity, בו תאי מערכת החיסון בגוף משמידים באופן מועדף תאים סרטניים אלה. כן ידוע שנטרול הקולטן HER-2 ע"י הרצפטין משבש בתא הסרטני משפחה של חלבונים הקשורים לבקרה של קצב חלוקת התאים, משפחת הציקלינים.
שלושה ציקלינים שפעולתם מעוכבת או מופחתת ע"י הרצפטין הם: ציקלין D1 החיוני להתחלת מחזור חלוקת התא ושגשוגו בשלב G1, ציקלין A המפקח על השלבים S, G2 ו-M של מחזור התא, וציקלין B, החיוני לשלב המיטוזה או חלוקת התא.

כאמור הרצפטין משבש את פעולת הציקלינים וממילא מעכב את שגשוג התאים הסרטניים. בנוסף, בכך שהרצפטין נקשר ומנטרל את הקולטן HER-2, הוא מונע יצירת קומפלקס בין האחרון לבין הקולטן לפקטור הגידול האפידרמלי EGF. כך נמנע רה-ארגון של מולקולות החלבון אקטין בתאי הסרטן, המקל על תאים אלה לפלס דרכם דרך קרומים אפיתליאליים או דרך שכבת האנדותל בדופן כלי הדם, המסייעים לתהליך הגרורתי של השאת הממאירה.

עד כה תוארו יתרונותיו של הרצפטין והפוטנציאל הגלום בו בשל יכולתו לשבש את התחלקות ושגשוג תאי סרטן השד המבטאים ביתר את החלבון HER-2. הבה נבחן את הניסיון שהצטבר בשנים הראשונות של הטיפול בתרופה זו.

ניסוי שדווח על ידי Slamon בשנת 2001 נערך בחולות סרטן שד עם מחלה מתקדמת בה התאים מבטאים HER-2. שילוב של הרצפטין לטיפול כימותרפי עם Taxol, או יחד עם מישלב דוקסורוביצין/ציקלופוספמיד, הביא להתארכות משך המחלה ב- 50% בהשוואה להתארכות של 32% בטיפול כימותרפי בלבד, באופן שחציון זמן ההישרדות היה 25.1 חודשים בהשוואה ל- 20.3 חודשים. יש לציין שהרצפטין לא מומלץ לטיפול בנשים עם מחלת לב קודמת, שכן התרופה היא בעלת השפעה רעלנית ללב מסיבה שאינה ברורה. מתברר שרקמת הלב אינה מכילה קולטנים ל-HER-2, אך לעומת זאת מכיל הלב קולטנים ל-HER-4, שהוא קולטן בעל דמיון מבני לזה הספציפי לקישור הרצפטין. יש להעריך את הפוטנציאל של הרצפטין לאור המגבלות של השימוש בו, הן בהיות מספר החולות המתאימות לטיפול קטן יחסית, והן בעובדה שחלק גדול מאלו שהגיבו בתחילה היטב להרצפטין, פיתחו במהלך שנת הטיפול הראשונה עמידות באופן שתגובתן לתרופה פחתה.

היכולת המלאה להעריך את יעילותו של הרצפטין בטיפול בסרטן השד, תבוא למימוש בפרספקטיבה של זמן, ועם התרבות הניסויים המבוקרים הנערכים בעצם ימים אלה במרכזים רפואיים רבים בעולם. בשלב מוקדם זה יש עדיין אופטימיות מעצם היות הרצפטין התרופה האנטי-סרטנית הראשונה שהיא למעשה נוגדן. יתרה מכך-זו התרופה האנטי-סרטנית הראשונה המכוונת באופן סגולי כנגד חלבון סרטני ייחודי, שהוא תוצר של אונקוגן תאי, ובתור שכזו הארכת החיים הממוצעת בערך ב- 25% שהושגה בטיפול משולב הכולל הרצפטין, שהיא שוות-ערך למעט פחות 5 חודשים בממוצע, יש בה יסוד מבטיח.

ואולי בשולי הדברים שתי מחשבות נלוות: לחולות במחלה הנוראה הזו, ולרופאים המטפלים בהן אין כמובן נחמה בעובדה שהתופעה הסרטנית, עם כל הידע שנרכש אודותיה במרוצת השנים, עדיין מורכבת, ולא מובנת, ונשגבת אפילו מבינתנו.
מדי פעם צצה תיאוריה חדשה, וטיפול תרופתי חדש, והם נראים תמיד כה הגיוניים ומבטיחים, והמחלה ממשיכה לעשות בנו שמות. אנו כבר יודעים כל מה שלא ידענו לפני דור על האונקוגנים שהם תחילתה של הרעה הסרטנית, ולמדנו לאחרונה על אַנְגיוגֶנֶזָה – אותו תהליך של יצירת כלי דם המזינים את הגידול הסרטני ומאפשרים לו לפרוץ אל מרחבי הגוף המרוחקים, וכעת אנו יודעים גם על קולטני HER-2. אם ניתן להקיש ממספר החלבונים "הסרטניים", והאנזימים "הסרטניים" ומנגנוני "ההתנהגות הסרטנית" החדשים שלמדנו ב- 20 השנים האחרונות, לבטח נכונו לנו בעשור הקרוב עוד תגליות "מרעישות" שיגיעו אל כותרות העיתונים ויבשרו על "פתרון או תרופה" למחלת הסרטן. והאחרון בשֶלו.

וכדי לסגור מעגל, נחזור אל שדולת חברות הכנסת של תחילת הדברים: בין הנימוקים שהכניסו בסופו של דיון סוער את הרצפטין לסל התרופות, נשמע כמובן הטיעון: "איך ניתן למנוע הכנסת תרופה כהרצפטין להצלת חייהן של מאות נשים בישראל מדי שנה, עם סרטן שד אגרסיבי" כאן אנו נכנסים לתחום המאוד רגיש של מחיר החיים, ואולי מחירה של שנת חיים, ואולי ליתר דיוק מחירם של 4.5 חודשי חיים, שהרי אלה האחרונים מבטאים את זמן החסד שניתן לחולה בסרטן השד בסוף דרך מיוסרת שנמשכת לעתים 10 שנים ומעלה מאז הגילוי הראשוני של המחלה. הטיפול הממוצע בהרצפטין לחולה המגיבה למשך שנה, עולה כ- 112,000 ש"ח, מחושב לפי הטיפול המומלץ למטופלת במשקל 65 ק"ג, למשך 8 חודשים. ייאמר כאן בנחישות ובכאב: אין הרצפטין מרפא את המחלה, ואין הוא מאריך את חיי החולה עד לתוחלת חייה הממוצעת כאישה בריאה.
נכון להיום, הקץ נדחה ב- 4.5 חודשים בממוצע, בעלות כספית ניכרת. נראה שלמרות כוונתן הטובה, חברות הכנסת שהיו כה נחושות במערכה "להצלת חייהן" של מאות נשים, הפריזו מעט בהערכתן האופטימית את הפוטנציאל האמיתי של הרצפטין.

בברכה, פרופ` בן-עמי סלע