פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב. 
ביוני 2003 נזרק לראשונה לספרות הרפואית הרעיון של Wald ו-Law בדבר הרב-גלולה במאמר תחת הכותרת:" אסטרטגיה להפחתת מחלות קרדיו-וסקולריות בלמעלה מ-80%".
הרעיון הניב מיד תגובות ומאמרי מערכת רבים, והכל תהו כיצד גלולת קסם אחת תחולל שיפור כה דרמטי בכלי הדם.
שני בעלי המאמר, מומחים מוּכּרים בתחום הרפואה המניעתית מבית החולים ע”ש המלכה מרי בלונדון, הציעו לבני 55 שנה ומעלה, או קודם לכן באלה המאובחנים עם מחלה קרדיו-וסקולארית או עם סוכרת, ליטול מדי יום טבלית אחת המכילה תערובת של 6 תרופות נכבדות כל אחת בפני עצמה, בגלולת-על זו, נכללים סְטָטין, ומְשָתֵן דוגמת תיאָזיד, וחוסם-בּיתא, מעכב של האנזים המְהפּך -אנגיוטנסין (ACE), חומצה פוֹלית ואספירין, והשישייה הנכבדה הזאת תפחית במשתמש 4 גורמי סיכון נכבדים: כולסטרול-LDL, ולחץ-דם מוגבר, והומוציסטאין ותפקוד-יתר של תסיות הדם (תרומבוציטים).
על פי ההצעה, הֶרְכּב הרב-גלולה יהיה: עשרה מיליגרם atorvastatin או ארבעים מיליגרם simvastatin, שלושה מפחיתי לחץ דם כתיאזיד, חוסם-ביתא ומעכב ACE כל אחד מהם במחצית המינון היומי המקובל שלו, חומצה פולית (0.8 מיליגרם); ואספירין (75 מיליגרם).
הערכתם של Law ו-Wald הייתה ששילוב בגלולה אחת של ששת התרופות יפחית את אירועי אי-ספיקת הלב ב-88% (!), וכן יפחיתו את אירועי השבץ המוחי ב-80%. על פיהם, שליש מאלה שישתמשו בגלולה זו החל מגיל 55 שנה, ייהנו מרווח של 11 שנות חיים חופשיות מאירועי אי ספיקה או שבץ.
הסיכון בנטילת טבלית רב-תכליתית זו קטן: רק אחד עד שנים מתוך 100 המשתמשים ברב-גלולה זו, יפסיקו ליטול אותה בגין תופעות לוואי, ורק 1 מכל 10,000 משתמשים עלול למות כתוצאה מתופעות אלה.
תופעות לוואי אלה בּטֵלוֹת, אם נתייחס לעובדה שלחולה במחלות קרדיו-וסקולאריות סיכוי של 20% ללקות באירוע רציני או אף קטלני בטווח של 5 השנים הבאות אם אינו מטופל.
הדגש על פי בעלי הרעיון היה בעיקר בעובדה שניתן באופן נוח לשימוש ליטול גלולה אחת ביום, על ידי אלה בגיל שמעל 55 שנה גם אם הם עדיין חופשיים מתסמיני לחץ-דם מוגבר או כולסטרול מוגבר, והרב-גלולה תהפוך בעיני הציבור למעין גלולה “מניעתית” יותר מאשר גלולה “טיפולית”.
דגש רב ניתן לעובדה שרבים האנשים שלא טורחים או אינם מקפידים ליטול מדי יום מגוון של 4 או יותר טבליות אינדיבידואליות לטיפול בגורם סיכון זה או אחר. בייחוד רלבנטי הדבר במדינות מתפתחות בהן המוּדעות לכל גורמי הסיכון קטנה באופן משמעותי מאשר במדינות המערביות.
יתרון נוסף שהוצע על ידי בעלי הרעיון לנטילה יומיומית של הרב גלולה, הוא בכך שהיא מעניקה יתרון ותגמול בריאותי, מעצם העובדה שהיא תפחית את רמת הכולסטרול שריכוזו בדם הוא של 155 מיליגרם לדציליטר, ותשמור על רמת לחץ הדם מתחת לערך של 120/80 מילימטר כספית.
בדומה, גם בנושאי לחץ-דם, יש לאחרונה גישה ההולכת ומשתלטת של התייחסות בכובד-ראש לתחום של ה-“pre-hypertension” , ואם עד לפני שנים אחדות הייתה השלמה עם מדידה של 130/90, היום מדידה כגון זו, היא כבר סיבה לדאגה, לפחות מצידו של הרופא.
לכן, על פי Wald ו-Law, רבים בני 55-שנה ומעלה, ללא תסמינים בעברם, שייהנו מיתרונות הטבלית האחת הזו, כאשר יצרכו אותה מדי יום: אלה המוחזקים בעיני עצמם “בריאים ללא תקנה” על כי עד כה לא לקו בליבם, והכרס אינה משתפלת במיוחד ולכן אין גם צורך לבדוק את רמת הכולסטרול, ולחץ דמם לא נמדד עשרות שנים, כי תמיד חשו בטוב.
גיל 55 שנה, על פי מיטב ומירב הידע הרפואי המצטבר, הוא הגיל האידיאלי להתחיל לדאוג לבריאותך, גם אם לא היה בה משהו ספציפי שאמור להדאיגך, גיל 55 שנה של “אמצע החיים”, מהווה באופן אובייקטיבי סף המוביל אל שנות הדעיכה הגופנית.
גם אם הקפדת כל חייך על משטר חיים “בריא” באכילה נכונה ומאוזנת, ובאי-עישון, ובפעילות גופנית ספורטיבית או אף מתונה, והגשמת את עצמך מבחינה מקצועית, וחיי המשפחה שלך יציבים ומאושרים, מתחוללים בתוך כלי הדם שלך תהליכים פּתוֹ-פיסיולוגיים שלא כּולם בשליטתך.
הפרופיל התורשתי איתו נולדנו, הוא לבטח המכריע ביותר בקביעת החוסן הגופני, ואליו מצטרפות השפעות סביבתיות, ונתונים נפשיים-התנהגותיים פסיכו-סומטיים, ומוּעקוֹת-של-רגע, ואולי אף הידבקות סמויה בחיידק עובר-אורח (ראה פרשת הכּלָמידְיָה) ועוד.
הממסד הרפואי, שהוא מטבעו זהיר ושמרן, יבחן אותה מטבע הדברים במבחן התוצאה. יש להניח שתרופת-קוקטיל זו, האמורה לתת תשובה לארבעה גורמי-סיכון מקובלים בעת ובעונה אחת, מצטיירת “כתרופת-על”, ואל תרופות יומרניות כאלה התייחסות הרופאים המטפלים, ועוד יותר זו של המטופלים, היא בבחינת “חשדהו” יותר מאשר “כבדהו”.
בעלי הרעיון טוענים על פי המחקרים הקיימים שנטילת סטטינים המפחיתה את ריכוז כולסטרול-LDL בדם, מפחיתה את שיעורי אי-ספיקת הלב ב-61%, ואת שיעורי השבץ המוחי ב-17%.
הפחתת לחץ הדם הדיאסטולי ב-11 מ”מ כספית בשימוש בשלושת התרופות המקובלות להפחתת לחץ הדם, במחצית המינון המקובל שלהן, מפחיתה את שיעורי אי הספיקה ב-46% ואת מקרי השבץ ב-63%.
הפחתת רמתו של הומוציסטאין בשיעור של 3 מיקרומול לליטר, בנטילה יומית של 0.8 מיליגרם של חומצה פולית, תחסוך 18% מאירועי אי-ספיקת הלב, ושל 24% של מקרי שבץ. ונטילת טבלית של 75 מיליגרם אספירין ליום, המינון המינימלי המקובל, להמעטת היספחות תסיות לדופן כלי הדם, חוסכת 32% מאירועי הלב, ועוד 16% ממקרי השבץ. על פי הערכות מציעי הרב-גלולה המכילה את כל 6 התרופות במשולב, ההשפעה המצטברת (הסינרגיסטית) שלהן, היא במניעת 88% ו-80% מאירועי אי-ספיקת הלב והשבץ המוחי, בהתאמה.
גם אם יסתבר בתום מספר שנים של סקרים רפואיים בהם יעקבו אחר בריאותם של נוטלי התרופה האמורה, שאמנם כן, היא אמנם הקטינה בהם את התחלואה והתמותה הקרדיו-וסקולארית והצרברו-וסקולארית, עדיין אין באלה ערובה להצלחתה המסחרית או בהפיכתה לתרופת המניעה האולטימטיבית.
ההיענות של בני 55 שנה ומעלה לפיתוי התרופתי האמור, לא הייתה ברורה מאליה, שכן לפני שרב-גלולה זו תהפוך למצרך יומיומי המוני, היא צריכה להתגבר על התפיסה הרווחת שמחלה קרדיו-וסקולארית היא סיבה “טבעית” למוות, שממנו לא ניתן להימנע בסופה של הדרך, בניגוד לתפיסה העממית את מחלת הסרטן, כתהליך אכזרי, רווי ייסורים, שייטול את חייך תוך פרק זמן קצר יחסית.
כעת, 19 שנה אחרי מאמרם של Wald ו-Law ב-British Medical Journal משנת 2003, הגיע הזמן לתהות אם הרעיון צבר תאוצה או שקע בתרדמה.
כבר כשהתפרסם הרעיון לראשונה הוא עורר ויכוחים. הטיעון הראשון כנגדו היה שהוא מומלץ לגיל יעד מאוד מסוים כאשר גם בני 45 שנה ומעלה מתחילים לסבול ממצוקות של כלי דם (Huffman וחב' ב-Lancet משנת 2017).
היו גם אלה שטענו כנגד הרב-גלולה שהמינונים הקבועים של ששת התרופות שהיא מכילה, עלולים להיות גבוהים מדי לאלה בסיכון נמוך של מחלות קרדיו-וסקולריות.
נראה שהוויכוח סביב משמעות הטיפול ה"אוניברסלי" עם הרב-גלולה מתמקד בנקודה עיקרית: המינון הקבוע של ששת המרכיבים של הגלולה המוצעת.
קומבינציה של מינון קבוע שת תרופות, מקובלת בהתנהלות עם מפגעים אחרים כגון הדבקה עם HIV ו-הפאטיטיס C.
השימוש בקוקטייל תרופות במניעה שניונית של מחלה קרדיו-וסקולרית, הוצע שנים אחדות לפני הרעיון של הרב גלולה של Wald ו-Law.
בשנת 2001,התכנס ב-WHO פאנל בו הציעה חברת Wellcome פיתוח של גלולת-קומבינציה במטרה שלמניעה שניונית של אירועים קרדיו-וסקולריים.
ההתמקדות במניעה שניונית מדגישה את הדאגה הנובעת ממתן תרופות לאנשים שאינם זקוקים להן. אדרבא, החשש צריך להתעורר בדבר הסיכון של חסר תרופתי כאשר אנשים מתקשים להתמיד בנטילה של כל אחד מהמרכיבים של הרב-גלולה, בנפרד.
השאלה עלתה במספר מחקרים אקראיים שבחנו האם קומבינציה של 6 תרופות בגלולה אחת, תביא להפחתה בפיקוח הרפואי והאישי על גורמי הסיכון (שהרי הרב-גלולה תפקח לכאורה על גורמים אלה) (Patel וחב' ב- Eur Journal of Preventive Cardiology משנת 2015, Selak וחב' ב-British Medical Journal משנת 2014, ו-Thom וחב' ב-JAMA משנת 2013).
מחקרים אלה הראו בקרה דומה או אפילו מוגברת על ידי מטופלים עם הרב-גלולה, בהשוואה לאלה הנמצאים בטיפול רגיל.
ישנן גם ראיות מוצקות לכך שיש לרב-גלולה פרופיל סביר של תופעות לוואי. יחד עם זאת, המחקרים המצוטטים לא בחנו את השפעת הטיפול עם רב-גלולות על התוצאים הקרדיו-וסקולריים.
לפיכך, עוררו עניין רב ממצאי ניסוי SECURE (או Secondary Prevention of Cardiovascular Disease in the Elderly ), שפרסמו Castellano וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2022.
מדובר בניסוי רב-לאומי, אקראי ומבוקר, שבחן את הרעיון של הרב-גלולה, בטיפול משולב במינון קבוע של אספירין, atorvastatin ו-,ramipril בהשוואה לטיפול הרגיל הניתן על פי הנחיות של החברה הקרדיולוגית האירופית למטופלים שעברו לאחרונה אירוע של אוטם שריר הלב.
בערך 2,500 מטופלים היו במעקב של 3 שנים בממוצע. אירועים קרדיו-וסקולריים ראשיים הופיעו בשכיחות נמוכה יותר בקבוצת המטופלים עם הרב-גלולה מאשר בקבוצת הטיפול הרגיל (9.5% לעומת 12.7%).
עם זאת, מספר מקרי המוות מסיבות כלשהן, היה דומה בשתי קבוצות הטיפול, אם כי מספר מקרי המוות מסיבות קרדיו-וסקולריות היה נמוך יותר בקבוצת המטופלים עם הרב-גלולה.
מעניין לעקוב אחר ממצאי מספר ניסויים למניעה ראשונית של אירועי כלי-דם בקבוצת הרב-גלולה (Yusuf וחב' ב- New England Journal of Medicine משנת 2016 ומשנת 2021 ו-Roshandel וחב' ב-Lancet משנת 2019).
ניסויים אלה תומכים ביעילות של הרב-גלולה בהפחתת האירועים הקרדיו-וסקולריים, למרות שלא היה הבדל בהפחתה של לחץ הדם או בהפחתה של רמת כולסטרול-LDL, בין שתי קבוצות הטיפול!! בניסוי SECURE, 95% מהמטופלים קיבלו ברב-גלולה שלהם תכשיר שני נוסף לאספירין כנגד טסיות דם: האם ייתכן שמניעה מוגברת של קרישת דם היא הבסיס עיקרי להפחתה במספר אירועי הלב?
כסיכום ביניים של החדרת רעיון הרב-גלולה על בסיס הניסויים שכבר בוצעו, נראה שמדובר בגישה בטיחותית שאף מסייעת במניעה ראשית ושניונית של אירועים קרדיו-וסקולריים.
נראה שנצטרך להמתין עוד מספר שנים כדי להיווכח אם גלולה רב-תכליתית זו אמנם תעלה על מדף התרופות.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
23/10/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
