הרהורים והשגות על דרכן של חברות תרופות גדולות בקידום תרופות שהן מייצרות, חלק א`

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב

לעתים תכופות מדי ב-20 השנים האחרונות, אנו נתקלים בתמיהה מסוימת בתופעה החוזרת של תרופה שכיכבה בשוק שנים אחדות, ואף זכתה לכינוי המחמיא של Blockbuster, או "שוברת-קופות", ולפתע היא מוכרזת כתרופה "מסוכנת" או "מזיקה" או כזו שתופעות הלוואי שלה, מאפילות על יתרונותיה.

וכך קורה, שאותה תרופה שרבים דברו בשבחה, מתפוגגת תוך ימים אחדים והיא מורחקת מעל המדפים. השאלה הטבעית המתעוררת לאחר כל תרחיש כזה, היא כיצד קבלה בשעתו אותה תרופה את ברכתה של רשות המזון והתרופות בארה"ב

ה-FDA, או את ברכת הגוף האירופי המקביל ה-EMA, ושרתה את מיליוני הצורכים אותה לעתים שנים אחדות, עד שנמצא בה מום?

השאלה המתעוררת במקרים כאלה היא כיצד תרופה שעברה שלושה שלבים של ניסויים קליניים בהם הוכחו הן יעילותה הטיפולית כמו גם היותה בטיחותית, בתנאים המאוד מוקפדים של ה-FDA, ובכל זאת היא מתגלה בדיעבד ככזו שיכולה להסב נזק, ולעתים אף לנזק חמור? כיצד הוחמצו תכונותיה הנלוזות של התרופה במהלך שנים של אותם ניסויים קליניים? לכך בדרך כלל ניתנות שתי תשובות:

א. התקופה המקובלת לניסויים הקליניים המקדימים לצורך קבלת אישור ה-FDAהיא של 3-6 שנים, בהתאם לאופי התרופה וסוג הטיפול שהיא אמורה לתת.
לעתים תתגלינה "תכונות אחרות" של אותה תרופה רק במעקב מתמשך על פני מרווח שנים גדול יותר, מכפי שניתן היה לקיים בתקופת הניסויים הקליניים.

ב. ברבים מהמקרים מועילה תרופה לאחוז גבוה של הצורכים אותה, בעוד תופעות הלוואי הרעלניות, או הנזקים שהיא גורמת ללב או למערכת העצבים רלוונטיות לאחוז זעיר ביותר, לעתים אף לשבריר אחוז מהצורכים אותה.
אך על פי העיקרון המקודש ברפואה של אי גרימת נזק בכל מחיר, תיפסל לעתים תרופה שיתרונותיה טובים לרוב המכריע של הצורכים אותה, אך ורק בגלל אותו סיכון זעום של פגיעה חמורה בבודדים, והיא תוסר מהמדפים.

אך למרות שני הנימוקים "המקלים" הללו, אנו קוראים אינספור מאמרי המערכת, הדנים בפעולות שה-FDA מתכנן או חייב לבצע, כדי להפחית ככל שניתן את המקרים של תרופות מאושרות שלא הביאו עושר ליצרניהן ולא הסבו אושר לתקופה ממושכת לצורכים אותן.

בהקשר זה מעניין היה לקרוא בימים אלה של שלהי שנת 2012  מאמר נרחב של המתמטיקאי, הסופר והפרופסור לעיתונות מאוניברסיטת ניו-יורק Charles Seife, תחת הכותרת "האם חקר תרופות ראוי לאמון"? בכותרת המשנה של מאמר זה מלין Seife על הדרך בה מתגמלות חברות פרמצבטיות בכסף את מדעני הצמרת, באופן המיועד לקדם את תכשירי החברות הללו, שעל פי Seife אינו "טהור" לחלוטין.

התיזה של Seife  מתחילה עם סיפורו של האנדוקרינולוג הסקוטי Robert Lindsay. חוקר זה החל ללמוד את תופעת האוסטאופורוזיס כבר בתחילת שנות ה-70, כאשר מנגנון היחלשות העצם לא היה מובן לחלוטין, אם כי הייתה סיבה לחשוד שלהורמונים יש כאן תפקיד נכבד, שהרי נשים מפתחות אוסטיאופורוזיס בעיקר לאחר חידלון הווסת כאשר רמת האסטרוגנים בגופן צונחת באופן תלול.

הרעיון המקורי של לינדסי היה שמתן אסטרוגנים בגלולה מדי יום יסייע לעצם המתדלדלת, והוא ביצע בקליניקה הקטנה שלו בגלזגו את הניסויים הקליניים הראשונים בטיפול חלופי באסטרוגנים בנשים בגיל המעבר.

חברות תרופות חשו מייד בחושיהן המחודדים שמדובר כאן בסיפור עם משמעות מסחרית משמעותית, וסייעו ללינדסי לעקור לבית חולים שיקומי קטן צפונית לניו-יורק בשנת 1982, כאשר הוא נתמך בתקציבים נדיבים כדי לבצע מחקר שהתפרסם

ב-1984 בו נקבע המינון המינימאלי ההכרחי של האסטרוגן Primarin למניעת אוסטיאופורוזיס.

לינדסי הפך בן לילה לדמות מרכזית ומחוזרת על ידי התעשייה הפרמצבטית, שהרי מדובר באוכלוסיית יעד של מאות מיליוני נשים בעולם שבשׂורת האסטרוגנים הגיעה אליהן. חברת התרופות הענקית Wyeth הפיקה אז סרטון וידאו  נגיש לכול, תחת הכותרת: "אוסטיאופורוזיס: טרגדיה שניתן למנוע", בכיכובו של לינדסי.

באמצע שנות ה-90 הייתה חברת Wyeth שקועה במאבק זכויות פטנטים של התכשיר Primarin, ולינדסי שהפך לבן-ברית של Wyeth, יצא אז חוצץ כנגד האישור של גרסה גנרית של תכשיר זה, מה שהיה מקצץ באופן ניכר ברווחי החברה, זאת למרות שתכשיר גנרי שהוא זול משמעותית היה הופך תרופה זו למצרך שנשים רבות היו יכולות להרשות לעצמן שימוש שגרתי בו.

נימוקו של לינדסי היה שגרסאות גנריות של תרופות עלולות להיות שונות במקצת מהמותג המקורי, נימוק שהתאים באופן מוחלט לגישת Wyeth, שדאגה בעיקר לרווחיה הכלכליים. קשריו האינטימיים של לינדסי עם חברת Wyeth, ועם חברות פרמצבטיות אחרות נמשכו שנים רבות, בעיקר בבונוסים כספיים שהיו לרוב סמויים.

ההזנה ההדדית של לינדסי ושל חברת תרופות אינה מקרה בודד ויוצא דופן.

בשנים האחרונות מצאה התעשייה הפרמאקולוגית דרכים שונות להעביר כספים רבים לחוקרים רפואיים, שמחקרם נוגע באופן ישיר או עקיף בתרופות שאותן חברות מייצרות ומשווקות.

אך הבעיה ביחסי "תן וקח" אלה אינה רק זו של החברות והחוקרים המזינים זו את זה וזה את זו, אלא במערכת כולה, זו הכוללת את המוסדות האקדמיים-רפואיים המעסיקים חוקרים אלה והנהנים אף הם מאחוזים משמעותיים של המענקים הכספיים, מעבדות המחקר הזוכות למענקים אלה, כתבי העת המדעיים המפרסמים את תוצאות המחקרים האמורים, האגודות הרפואיות הנותנות חסות מקצועית ואקדמית לפעילות המחקרית האמורה, וכך הלאה.

לא תמיד יש הקפדה על האיזונים העדינים (checks and balances) החיוניים למניעת מצבים של ניגוד אינטרסים, בקשרי הגומלין בין החוקר הרפואי והחברה הפרמצבטית שברקע.

פרופ' Eric Campbell מבית הספר לרפואה בהרווארד מדגיש שהתמיכה רבת השנים של תעשיית התרופות באקדמיה היא למעשה מחויבת המציאות.

ללא סיוע זה המחקר הרפואי לא היה מצליח להביא ליצירת תרופות חדשות ומועילות, אך החשש של Campbell הוא שלעתים יחסי גומלין ישירים מדי בין חברת תרופות לחוקר רפואי מסייעת לשני הצדדים "יותר מדי בהקשר הכלכלי-רווחי", וזאת על חשבון החובה האמיתית לייצר ידע רפואי צרוף".

יחסי הגומלין בין החוקרים לתעשיות הפרמצבטיות מגוונים בהחלט: חברת תרופות מממנת לחוקר מענקי השתתפות נדיבים בכינוסים רפואיים, בהם נושא אותו חוקר הרצאה שנכתבה על ידי אנשי השיווק של אותה חברת תרופות, עם מצגות גראפיות שובות-עין שהוכנו על ידי אנשי יחסי הציבור של אותה חברה. חברות תרופות מממנות לעתים הכנת מאמר לפרסום בכתבי עת רפואיים יוקרתיים הגובים סכומים נכבדים עבור עצם פרסום המאמר בכתב עת זה, וכמובן מכסים את כל העלות המתבקשת בפרסום "חיובי" של מאמר הנוגע לתכשיר או לתרופה תוצרת חברה זו.

דרך מקובלת של חברות התרופות לגייס לשירותיהן מדען בעל יוקרה בתחום המחקר הרפואי, היא על ידי הפיכתו ל"יועץ" מדעי, תואר מחמיא, שאין בו למראית עין כל רבב, ההופך את אותו מדען בלי משים לחלק בלתי נפרד של חברת התרופות לטווח הארוך.

על פי Marcia Angell, לשעבר עורכת ראשית של כתב העת היוקרתי ביותר ברפואה, New England Journal of Medicine, "לרכוש מדען רפואי בכיר ובעל מוניטין, כזה שמרצה בכינוסים יוקרתיים רבי-משתתפים, כזה הכותב ספרי-לימוד בתחום הרפואה או מאמרים בעיתונים הנקראים היותר על ידי רופאים, שווה ערך להעסקת 100,000 אנשי מכירות על ידי החברה"!

אך הבה נחזור לחשש המקנן שמא אותם יחסי גומלין באים לעתים על חשבון האובייקטיביות המוחלטת שהיא יסוד כל מחקר מדעי-רפואי.

כתבי-עת רפואיים מוצפים במחקרים המראים כיצד נדיבותן הכספית של חברות התרופות עלולים "בעדינות" לשבש את האובייקטיביות המדעית.

מחקר שהתפרסם בשנת 2009 בכתב העת Cancer, הצביע על כך שמשתתפי מחקרים שרדו בעקבות טיפולים מסוימים איכשהו שנים רבות יותר, כאשר לבעלי מחקרים אלה היה ניגוד אינטרסים בקשריהם עם חברות התרופות, מאשר מחקרים שבעליהם לא היו בניגוד אינטרסים כזה.

מחקר שהתפרסם בשנת 1998 ב-New England Journal of Medicine, הראה "קשר חזק" בין התוצאות משביעות הרצון של מחקרים על בטיחותם של תכשירים חוסמי תעלות סידן להפחתת יתר לחץ-דם, לבין הקשרים הפיננסיים בין בעלי מחקרים אלה לבין חברות התרופות המייצרות תכשירים אלה.

אך אין זו רק סוגיה אקדמית. תרופות מאושרות או נדחות בהתבסס על מחקרים קליניים בלתי תלויים. יש ראיות מצטברות לכך, שבאותם מקרים בהם תרופה לא השיגה את היעדים עליה מוצהר על גבי החפיסה, או במקרים בהם תרופה הוסרה מעל המדפים תוך שהוגדרה כ-"מסוכנת לשימוש", הניסויים הקליניים שקדמו לאישורה היו מוּטים (biased), או כאלה בהם בעלי המחקר נהנו מבונוסים כספיים של חברת התרופות הרלוונטית.

לדוגמה, בשנת 2002 כאשר נשים שצרכו את התכשיר האסטרוגני-פרוגסטיני Prempro (שחלו בו הגבלות ואיסורים רבים בגין היותו כרוך בסרטן שד, שבץ מוחי ומפגעים נוספים), החלו בהגשת תביעות נזיקין נגד חברת Wyeth, צצה שוב השאלה שריחפה ברקע על אותם חוקרים-מדענים שהיו אחראיים לניסויים הקליניים עם תכשיר זה, ונתנו את "האור הירוק" לשיווקו.

מקרה דומה היה זה של חברת Merck ומשכך הכאבים הפופולארי Vioxx, שהוכרז מסוכן שעלול לגרום להתקפי-לב ושבץ-מוחי, וגם כאן "כסף ותגמולים אחרים" למבצעי המחקרים הקליניים עלו לדיון.

באחד המחקרים המקדימים על Vioxx, לדוגמה, נמצא שמדענים גויסו למחקר על התרופה, לאחר שחברת Merck כבר השלימה את כל הנתונים האנליטיים לגבי התכשיר. לפי מחקר משנת 2010 שהופיע ב-British Medical Journal, מתברר ש- 87% מבין החוקרים שנתנו ציונים מחמיאים לתכשיר המיועד לחולי סוכרת rosiglitazone המוכר כ-Avandia תוצרת חברת GlaxoSmithKline, למרות אינדיקציות שהתכשיר עלול להגביר את הסיכון להתקפי לב, היו בעלי קשרים פיננסיים עם חברה זו.

חמור מכך, כאשר וועדה שמונתה על ידי ה-FDA לדון בשאלה האם יש להסיר את התרופה מעל המדפים או להסתפק באזהרות ומגבלות שימוש חמורות, התברר שחלק מחברי ועדה זו גם כן היו מתוגמלים כספית על ידי חברות תרופות.

התשובה המקובלת של הקהילייה המדעית לפתור את בעיית ניגוד האינטרסים, היא הקפדה על שקיפוּת. כתבי עת מדעיים, מוסדות המעניקים תקציבי-מחקר, וארגונים מקצועיים בתחום הרפואה, מקפידים לדרוש היום מהחוקרים להצהיר באופן גלוי על קשרים, או עניין כספי במחקר המבוצע.

אמנם, בשנים האחרונות אנו נתקלים בסופו של כל מאמר רפואי בפסקה בנוסחים שונים: Competing Interests או Role of the Sponsor או Funding/Support או Conflict of Interest Disclosure. הצהרת החוקרים המשתתפים במאמר נדרשת להוכיח אמנם חוסר של ניגוד אינטרסים. אך זו כמובן שיטה מקלה שאינה חוקרת דברים באופן נחרץ, והיא מבוססת על כך שהצהרת החוקר "על חוסר ניגוד אינטרסים" מייצגת קוד של כבוד (Honor system).

כותב דברים אלה מצהיר במצפון נקי, שבאלפים רבים מאמרים רפואיים שהוא קרא בשנים האחרונות לא נתקל מעולם במאמר בו הצהיר בעל המאמר על ניגוד אינטרסים! הדבר רק מוכיח שגם במקרים הרבים שיש לבעלי מחקרים ניגוד אינטרסים, הם לא יסגירו עצמם, לעתים אף במצפון נקי משום שהם אינם מודעים לניגוד האינטרסים הקיים באמת, שכן כאשר ניגוד אינטרסים מאוד רווח בשיטה הקיימת, הוא מזוהה כחלק מהנורמה.

בתיאוריה, יש דרך לגלות מתי יש לחוקר ניגוד אינטרסים, גם כאשר הוא מצהיר בחוסר הגינות על אי-ניגוד אינטרסים. מוסד מדעי או רפואי המגלה ניגוד אינטרסים שלא דווח, אמור היה להעניש בחומרה את החוקר שסרח, אך המציאות היא שתרחישים כאלה אינם מיושמים. למרבה האירוניה, גוף מממן מחקרים לאומי כמו

ה-NIH, שהיה אמור לעמוד על המשמר והקפיד בנושא זה, לא רק שאינו עושה את תפקידו, אלא שמוסד רב עוצמה לאומי זה נכשל במניעת ההשפעה הלא הוגנת של שלמונים מחברות התרופות לחוקרים של ה-NIH  עצמו.

בית הנבחרים בארה"ב מנסה לבלום תופעות של שחיתות במחקר מדעי על ידי חקיקה. בשנת 2010, כחלק מחבילת רפורמות בתחום הבריאות, הוא העביר ברוב גדול את התקנה הידועה כ-Physician Payment Sunshine Act, ואכן החל משנת 2013 העומדת בפתח, החוק החדש מחייב את כל חברות התרופות, ואת כל החברות המייצרות מכשור רפואי, להצהיר ולגלות על כל תגמול כספי, או על כל בונוס שיש לו שווה-ערך כספי, שהם מתעלים לכיסיהם של רופאים.

אך חוקים כזכור, לא זוכים תמיד לאכיפה מוחלטת. מעניין יהיה לעקוב בשנים הבאות עד כמה תועיל התקנה החדשה למנוע מחברות תרופות לתגמל רופאים, כדי שתרופות חדשות שתצאנה לשוק אולי תעבורנה מסלול הערכה קליני אובייקטיבי יותר.

נמשיך ונדון בנושא פיקנטי זה במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן- עמי סלע