הרהורים והשגות על דרכן של חברות תרופות גדולות בקידום תרופות שהן מייצרות, חלק ב`

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

בפרק הקודם התחלנו לדון בסוגיה המאוד מורכבת ו"עדינה" של יחסי הגומלין בין חברות תרופות לבין רופאים, ובאפשרות שיחסי קרבה אלה שעיקרם בתגמול כספי או אחר, עלולים לעתים להשפיע על תוצאות ניסויים קליניים בהם נבחנות תרופות המיוצרות על ידי חברות אלה.

אחת הדרכים בהן חברות פרמצבטיות מנסות להשפיע על מסקנות ניסויים אלה, היא במה שקרוי ghostwriting או השפעה סמויה על הדרך בו נכתב הדו"ח הרפואי או המאמר, באופן שהוא יובן או יפוענח על ידי רופאים אחרים או על ידי הציבור הרחב, באופן הרצוי ביותר ליצרנית התרופה.

כדי להדגים את הנקודה האחרונה נחזור שוב למיודענו, Robert Lindsay, שהוזכר בפרק א' של המאמר, החוקר הרפואי שהיה חביבן של חברות המייצרות תכשירים אסטרוגניים בתחילת הדרך, להקל על מצוקת אוסטיאופורוזיס של נשים בגיל המעבר, והפך בדיעבד לתומך במוצרי החברות הללו ונתמך על ידן.

אחד המאמרים היוקרתיים של לינדסי משנת 2002, הדגים את יתרונות התכשיר Prempro, התשלובת של אסטרוגן-פרוגסטין לנשים בגיל המעבר, ונכתב במקור על ידי חברת DesignWrite, חברה שנשכרה על ידי יצרנית פרמפרו, חברת Wyeth, לכתיבת מאמרים לצורך פרסומם בכתבי-עת רפואיים.

לינדסי ואנשי DesignWrite נפגשו במחצית חודש אפריל 2001 כדי לדון על כתיבת המאמר, ובתחילת יוני הגישו אנשי DesignWrite  את הגרסה הראשונה של המאמר ללינדסי ולחברת Wyeth לעיון ולקבלת הערותיהם. 

באוגוסט אותה שנה התקבל המאמר לפרסום בכתב העת JAMA, ביטאון האגודה הרפואית האמריקנית, ומעט מאוחר יותר הגיבו אנשי DesignWrite להערות שהוצגו על ידי מבקרי המאמר (רפרנטים) על ידי שהם ערכו אותו מחדש, תיקנו את הדרוש תיקון, ובדיעבד הופיע המאמר לפרסום בחודש מאי 2002.

בסוף המאמר מודים רוברט לינדסי ושלושה חוקרים נוספים החתומים על המאמר, לגב' Karen Mittleman, על עזרתה בעריכת המאמר (Editorial assistance), בלי שצוין שגב' Mittleman היא למעשה מועסקת על ידי חברתDesignWrite , וכמובן שלא מוזכר הקשר בין חברה זו לבין חברת Wyeth.

בפניה לעורך המשנה של JAMA, Phil Fontanarosa, העיד זה שהבעת תערכה ותודה זו לגב' מיטלמן, לא הצביעה על כך שגב' מיטלמן אמנם הגתה את הדרך בו תוצגנה תוצאות המחקר, הייתה אחראית לעיבוד הסטטיסטי של התוצאות, ואחראית כמו כן לניתוח התוצאות ולאינטרפרטציה שלהן. כל אלה למרות שלינדסי מכחיש שלחברת DesignWrite היה חלק משמעותי בהכנת המאמר לפרסום.  

אך קשר זה בין לינדסי לחברת DesignWrite לא היה חד פעמי.

בשנת 2009 פרסם האיש מאמר בכתב העת Fertility and Sterility, ואותו ערכה עובדת אחרת של אותה חברה לעריכת נתוני מחקרים לצורת מאמר, הגב' .Kathleen Ohleth.

שנתיים לאחר מכן, מופיע מאמר נוסף של לינדסי, הפעם ב-Osteoporosis International, שגם בו הוא מודה בסוף המאמר לאותה גב' Ohleth על סיוע בכתיבתו, וכן מודה לחברת Pfizer (שרכשה את חברת Wyeth בשנת 2009( על תמיכתה, אך הוא מדגיש בסעיף בסוף המאמר המתייחס לתרומה הייחודית של כל אחד ממחבריו, שהוא היה התורם היחיד לניתוח תוצאות המחקר, עריכתן ועיבודן.

במאמר זה מוצהר שבצנרת (pipeline) של חברת Pfizer ממתינים מספר הומונים נוספים, המייצגים רעיון ודוגמה (paradigm) חדש בטיפולים התרופתיים של נשים בגיל המעבר.

באותו פרק זמן בו קיבל רוברט לינדסי תמיכה מחברת Pfizer בכתיבת מאמריו, הוא אסף בשקיקה בונוסים כספיים גם ממקורות אחרים, שעלולים היו ליצור ניגוד אינטרסים.

בשנים 2009 ו-2010 חברת Eli Lilly שילמה לחוקר זה 124,000 דולר עבור מספר סמינרים שנתן בנושאים שיש לחברה המתגמלת האחרונה עניין בהם.

רוב כתבי העת הרפואיים מקפידים על ההצהרה של קשרים כספיים עם חברות תרופות מצידו של בעל המחקר, ואם כי לינדסי עשה זאת בחלק ממאמריו בתקופה הרלוונטית הוא לא עשה זאת בכולם.

לדוגמה, במאמר שפרסם בכתב העת Mayo Clinic Proceedings בספטמבר 2010 בנושא אוסטיאופורוזיס, הקפידו המחברים האחרים של מאמר זה על קשריהם עם חברת Eli Lilly, פרט ללינדסי עצמו.    

במאמר אחר שלו, משנת 2008 ב-Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, שדן בשאלה האם teriparatide, הבסיס לתכשיר Forteo של חברת Ely Lilly, מושפע על ידי תכשירים אחרים נגד אוסטיאופורוזיס, לא טרח לינדסי לציין שבשנים האחרונות הוא שימש כיועץ ומרצה מטעם החברה יצרנית Forteo. שכנשאל לינדסי להעלמת נתון זה, היתמם בנימוק שכיוון שבניסוי קליני זה טופלו כל המשתתפים ב-teriparatide, לא הייתה כל אפשרות ליצירת ניגוד אינטרסים! אכן חוקר חריף מחשבה.

אך נטייתו של לינדסי להציע פרטים על קשריו עם חברות תרופות, באה לביטוי לא רק במאמרים. בהיותו חוקר דגול ורב מוניטין, נוהג לינדסי לפרסם המלצות והוראות המיועדות לרופאים אחרים העוסקים בטיפול באוסטיאופורוזיס. לדוגמה, הוא סייע בכתיבת המסמך הגדול על מניעה וטיפול במחלת עצם זו משנת 2008 של קרן האוסטיאופוזיס בארה"ב המיועד לשימושם של רופאים בתחום. מסמך מקובל זה על ידי אינספור רופאים, מפרט חלופות טיפוליות, כולל teriparatide, אם כי בסוף המסמך במקום המיועד להצהרה של מחברי המסמך עם חברות תרופות, מצוין שאף לא לאחד ממחבריו, כולל לינדסי, אין קשרים פיננסיים עם איזה שהוא גורם גוף מסחרי בעל עניין בתרופות המיוצגות במסמך.

 יתרה מכך, לינדסי לא טרח להזכיר על ניגודי אינטרסים אלה גם כאשר עתר לקבלת מענקי מחקר מגופים פדראליים.

למרות שהוא היה יועץ ל-Ely Lilly החל משנת 2004, בבקשה שלו למענק מחקר מה-NIH בשנת 2005, למימון מחקר על Forteo, מענק שבסופו של דבר הוענק לו, לא ציין לינדסי על קשריו הכספיים ארוכי השנים עם יצרנית התכשיר. ה-NIH העניק אז לינדסי 3.4 מיליון דולר, ובשנת 2010 העניק לו עוד 364,000 דולר להשוואה בין 2 שיטות מינון של Forteo, ושוב זכה ל-346,000 דולר בשנת 2011 באותו נושא.  

תקנות פדראליות בארה"ב בדבר ניגודי אינטרסים במענקי מחקר של ה-NIH, מתנים את קבלת המענק בכך שמקבל המענק ידווח על כל חשש של ניגוד אינטרסים, וידווח לנותן המענק כיצד ניגודי אינטרסים אלה טופלו, הופחתו או סולקו כליל. 

אי דיווח לעשות כך, מהווה הפרת חוק. אך גם אם אזהרות אלה נשמעות נחרצות ומאיימות, הדברים לא נאכפים ברוב המכריע של המקרים, ומקרים כמו זה של לינדסי בהחלט אינם יוצאי דופן. מדענים ברחבי ארה"ב מנהלים מחקרים ממומנים על ידי תקציבים ממשלתיים המסכמים בכל עת נתונה במיליארדי דולרים, ובאותה עת עצמה, הם מקבלים תשלומים נכבדים מחברות תרופות, במה שיוצר ברוב המקרים ניגודי אינטרסים.

אך מסתבר שלא רק מקבלי מענקי מחק פדראליים מרופדים בתשלומים של חברות תרופות. אנשי הממשל המועסקים ב-NIH ואשר ברוב המקרים משמשים כשופטים בתהליכי ההחלטה על מענקי מחקר או מפקחים על התקדמות מחקים אלה, הם עצמם נהנים ממתנות כספיות נכבדות של התעשייה הפרמצבטית.

במחקר שעשה פרופ' Seife מאוניברסיטת ניו-יורק, הוא גילה ב-2009-2010 לא פחות מ-70 אנשים בכירים ב-NIH, כאלה המחליטים למי ילכו מענקי ממחקרים רפואיים, שקבלו באותה שנה במקובץ למעלה ממיליון דולר, כדמי יעוץ, שכר-מרצים על מתן הרצאות, שכר טרחה על ייעוץ ושירותים אחרים לחברות התרופות.

חלק נכבד מתשלומים אלה מהווה הפרה של חוקים אתיים פדראליים, האוסרים על חברים בוועדות מייעצות של ה-NIH מלהשתתף בהחלטות שיכולות להשפיע על ההחלטות הנוגעות לחברה מסחרית ממנה הם מקבלים תגמול על שירותים שונים.   

פרופ' Seife ניסה זמן ממושך לקבל משלטונות ה-NIH מסמכים תיעוד שיסייעו לו לבחון את הסוגיה "האם וכיצד ניסה NIH למנוע מהמועסקים שלו קבלת טובות הנאה אישיות מחברות התרופות", ורק אחר מאבקים משפטיים שנמשכו 9 חודשים, כפה בית המשפט את חובת גילוי החומר הנדרש על ידי Seife. 

עיון במסמכים אלה, שלפחות בשנים שלאחר 2008, שעליהם נתן היה לקבל תיעוד במסמכים, לא עשה מוסד ממשלתי מכובד זה כל פעולה למנוע ניגוד אינטרסים, באופן שאיש מאנשיו שנהנו מתגמול נדיב של תעשיית התרופות, לא הוזהר או נענש בגין המחדל האמור.  

הבה נלמד על המקרה של  Louis Ptaĉek, שהשתתף באותה תקופה כחבר במועצה המייעצת  הפדראלית בנושאי מפגעים נירולוגיים ושבץ מוחי, וקיבל רשות מה-NIH להשתתף במספר פגישות של מועצה מייעצת זו למרות שהחזיק במניות של מספר חברות תרופות המנפיקות מניותיהן ב-Wall Street.

בנוסף, קיבל Ptacek מחברת Pfizer סכום של 50,000 דולר כיועץ. גם Arul Chinnaiyan המשתתף כחבר בוועדות מייעצות של מכון הסרטן הלאומי בוושינגטון, אמנם טוען שהצהיר על כך שקבל בשנים 2009-2010 סכומים של 30,000 דולר מחברת GlaxoSmithKline, ואם אמנם כך ה-NIH לא נקט בכל צעד למנוע כאן ניגוד אינטרסים. אלה כמובן מייצגים על קצה המזלג דוגמאות כמותן ניתן למצוא במאותיהן.

הנושא מוגדר על ידי כל הנוגעים בדבר כ"לחמנייה לוהטת", שאיש אינו רוצה או מסוגל ליטול לידיו ולנסות לשנות מצב נתון ולא כשר זה הנמשך שנים רבות.

דרך הטבע היא שכאשר אתה חוקר רפואי מוכר ובעל מוניטין, אתה גם נחשק על ידי חברות תרופות, כדי שתייעץ להן, ותשמש להן מליץ יושר בשעת הצורך, ושתשכנע את ידידיך הרופאים ועוד יותר מכך את מטופליך לצרוך דווקא תרופה זו ולא אחרת. 

כך נוהג עולם הרפואה מיום שחברת Bayer הנפיקה לעולם את טבלית האספירין הראשונה ב-1897, עוד לפני שהציבור שמע עליה. 

אך יחסי גומלין אלה, של "עזור לנו ונתגמל אותך" טומנים בחובם ניגוד-אינטרסים, שחלקם אולי אף אחראיים לכך שתרופות נולדו לעולם סיוע מחקרים קליניים קלוקלים, או לפחות אלה שהפיקו תוצאות "משופרות" לשביעות רצונה של חברת התרופות שמאחורי הפרגוד, אך לא תמיד לשביעות רצונו של המטופל המשתמש.

בשנת 2008 הוליך הסנאטור Charles Grassley ממדינה Iowa, סדרה של חקירות בקונגרס במספר מקרים בהם מקבלי מענקים של ה-NIH נכשלו בגילוי נאות של תשלומים שקבלו מחברות תרופות, או מקרים בהם אוניברסיטאות נכשלו להעניש באופן ראוי את החוקרים שסרחו.

המקרה הבולט ביותר היה זה של  Charles Nemeroff, שהיה עד לאחרונה ראש המחלקה לפסיכיאטריה באוניברסיטת Emory בפרברי אטלנטה.

כבר משנת 2000 היה ידוע ש-Nemeroff קשור חזק לחברת Smith-Kline Beecham שאף ממנה קתדרה בראשה הוא עמד במחלקה הפסיכיאטרית. בשנת 2003 האשימו אותו קולגות מתחום הפסיכיאטריה על כך שלא טרח לגלות על קשריו עם החברה המייצרת שלושה תכשירים לטיפול פסיכיאטרי במאמר סקירה שפרסם ב- Nature Neurosciences.

אוניברסיטת Emory הגיבה באופן מעט לא אופייני, בכך שהיא החליטה על חקירה נוקבת במקרהו של Nemeroff, ובשנת 2004 החליט מוסד אוניברסיטאי מכובד זה, שראש המחלקה הפסיכיאטרית המכובד, אכן ביצע עבירות רבות של ניגוד אינטרסים, ובעקבות דו"ח זה הסכים Nemeroff להגביל את קשרי הייעוץ שנתן לחברת GlaxoSmithKline, וכן להגביל קשריו עם חברות תרופות אחרת.

אך ב-2006 גילתה חקירת בית הנבחרים על תשלומים נכבדים נוספים ש-Nemeroff המשיך לקבל, וכך נאלץ האיש להתפטר מתפקידו כראש המחלקה הפסיכיאטרית , ואסר עליו להגיש בקשות למענקי מחקר מה-NIH למשך שנתיים. מאז נאלץ האיש לעזוב את Emory, ולנדוד דרומה לאוניברסיטה של מיאמי.

בעקבות מקרים וחקירות אלה, אימץ ה-NIH מדיניות חדשה לפיה מקבלי מענקים שלו, יהיו חייבים להצהיר למוסד בו הם מועסקים על כל תגמול כספי אישי העולה על 5,000 דולר.

זהו נחשב אמנם לסכום מזערי המאפשר למדען להשתתף בכינוס מדעי-רפואי אחד או שניים מדי שנה, באופן שיכסה את עלות הטיסה, המלון ודמי ההרשמה לכינוס.

ואם אתם שואלים את כותב הדברים האלה, הוא כלל לא משוכנע שדברים ישתנו באופן דרמטי, שהרי חמדנות היא יצר כה טבעי של האדם, גם אם הוא חוקר רפואי, ומי יוכל לסרב מכאן ואילך כמו בעבר לפיתוי של חברת תרופות עתירת ממון, המציעה לך לקבל "דמי יעוץ" נדיבים, או כיסוי של נסיעה לכינוס רפואי ב-Aspen קולוראדו, במיוחד אם הוא מתקיים בחודש מרס, כאשר חובבי הסקי מבין החוקרים אוהבים את הלבן הנערם מחוץ לאולם הכינוס.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע