חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

הרהורים היסטוריים על מערכת החיסון ומדוע היא לא הגנה עלינו מפניו של SARS-CoV-2 חלק א

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

 

בקיץ של שנת 1882 פרופסור רוסי לזואולוגיה, איליה מצ’ניקוב, נהג לנהל ויכוחים סוערים עם עמיתיו למעבדה באוניברסיטה של אודסה על תיאוריות מדעיות.
מצ’ניקוב, היה אדם טמפרמנטלי עם פרקי זמן של דיכאון, אך תחום ההתעניינות המדעית שלו היה רחב: מהאמבריולוגיה של דיונונים וכלה במערכת העיכול של תולעים שטוחות.
בשנת 882 הוא עייף מהוויכוחים הבלתי פוסקים עם עמיתיו, ועבר לסיציליה בה הקים מעבדה פרטית. מפרץ מסינה הצטיין בחופיו עם מים חמים ורדודים, עם שפע של יצורים ימיים.
מצ’ניקוב החל לבצע ניסויים בכוכב הים, וערב אחד בהיותו לבדו במעבדה, הוא פיתח ניסוי ששינה את הבנתנו את החיסוניות. הלרוות של כוכב הים הן שקופות למחצה, ומצ’ניקוב עקב במיקרוסקופ אחר נדידת תאים מגוף יצור זה, כאשר הוא התעניין במיוחד בנדידת תאים לאחר פציעה כגון זו הנגרמת על ידי נעיצת מחט באחת ה”רגליים” של כוכב הים.
מה שראה גרם לו לנדודי-שינה באותו לילה, ולמחרת בבוקר חזר על הניסוי האמור. במחברתו ציין מצ’ניקוב שנעיצת המחט גרמה לנדידה של תאים רבים שנאספו סביב ה”קוץ” של כוכב הים, ובכך הדגים מצ’ניקוב לראשונה למעשה את השלבים הראשונים של דלקת ותגובה חיסונית: הגיוס של תאי חיסון לאזור הפציעה.
תאים אלה נעו במהירות ובכוחות עצמם, “ללא עזרה של כלי-דם או של מערכת העצבים” כך ציין במחברתו, ” מהסיבה הפשוטה שיצור ימי זה חסר כלי-דם או מערכת עצבים”. כך סיכם מצ’ניקוב את התרשמותו מהממצא החלוצי הזה ב-Archiv fur Pathologische Anatomie und Physiologieund fur Clinische Medicin משנת 1884 וכן בהרצאת פרס נובל לה זכה בשנת 1908.

 

עד אמצע שנות ה-90 של המאה ה-19, הרעיון שתאי חיסון מגויסים באופן פעיל לאזורי דלקת כדי לעורר תגובה חיסונית, הביא אותו לסדרות של ניסויים מונומנטליים.
על פי מצ’ניקוב, תאי החיסון ניסו לבלוע את הגורם המדביק או הגריין, בנקודה של אירוע יוצא דופן. הוא אף טבע את המונח “פגוציטוזה”, או בליעת הגורם המדביק על ידי תאי-חיסון, הוא תאר את היחסים בין האורגניזם לבין הפולשים אליו כ-Kampf או מלחמה.

כאשר דברים אלה נכתבים כיום, אנו נמצאים בעיצומו של מאבק כנגד פתוגן נגיפי המחולל מהומה ברחבי העולם, והכל מתייחסים למערכת החיסון שלנו שלא עמדה בפרץ.
ראוי אם כן לעקוב אחרי התפתחות ההבנה שלנו את המערכת הזו. אנו ידענו על “חיסוניות” ((immunity או טרם ידיעתנו את המבנה המורכב של מערכת החיסון.
כבר בשנת 1500 לספירה, מרפאים בסין ((healers הבינו שאלה ששרדו אבעבועות שחורות לא לקו במחלה זו שנית, והסיקו מכך שהחשיפה של הגוף למחלה, השרתה בו הגנה מפני מחלה נשנית בעתיד.
רופאים סיניים טחנו לאבקה חומר שנלקח מפצעי אבעבועות שחורות והחדירו אבקה זו לאפם של ילדים עם צינורית ארוכה. החיסון עם נגיף חי עורר כצפוי דאגה שכן רק כמות מדודה של התרכיב גרמה למחלה קלה, ובעקבותיה הילד חוסן כנגד הנגיף לשארית חייו.

 

בשנות ה-70 של המאה ה-20, נהגו healers מסורתיים בסודן בשיטה מוזרה: המרפא, לרוב נשים, נהגו להתמקח עם האם על המחיר של מֻרְסָה בשלה מגופו של בנה החולה (Bayoumi ב-Journal of East Africa Research Development משנת 1976).
זו הייתה אומנות ייחודית לסודן, שכן רק המנוסים מבין ה-healers שם ידעו שפצעי המחלה מכילים כמות חומר נגיפי, אך לא יותר מדי.
הגדלים השונים וצורות הפצע, הביאו לשם האירופי של המחלה Variola מהמונח variation, ותהליך החיסון כנגד האבעבועות נקרא “variolation”. אך הצעד המכונן הראשון ממש של תורת החיסון התבצע בחודש מאי 1796 על ידי רופא אנגלי צעיר בשם Edward Jenner שהציע גישה בטיחותית יותר לחיסון כנגד אבעבועות שחורות.
הוא עשה שימוש בחומר שנטל מפצעים של cowpox, מחלה שהופיעה בפרות ונגרמה על ידי נגיף הדומה לזה הגורם לאבעבועות שחורות באדם, פצעים שהופיעו בנערה Sarah Nelmes שעיסוקה היה חליבת פרות.
Jenner הזריק חומר זה ל-James Phipps, בנו בן ה-8 של הגנן שלו. בחודש יולי של אותה שנה, הוא הזריק שוב ל-Phipps הקטן, אך הפעם היה זה חומר שנלקח מפצעים של אבעבועות שחורות של ממש.
פעולה נועזת זו הייתה כרוכה בחציית קווים אדומים של אתיקה כשמדובר בניסויים באדם, אך בדיעבד ייסלח ל-Jenner: הניסוי הצליח ו-Phipps לא פיתח אבעבועות שחורות.
כצפוי, הדיווח שלו על ניסוי זה זכה לקיטונות של ביקורת חריפה מהקהילה הרפואית, אך האיש לא הרפה והגביר את מאמציו החיסוניים באנשים נוספים. עד מהרה זכה רופא צעיר זה לתהילה, והוא מוכר מאז באבי תורת החיסון (כאשר אפילו הביטוי vaccination נגזר מהמילה הלטינית vacca או פרה ששימשה את ניסןיו הנועז ופורץ הדרך (Riedel ב-Proceedings of Baylor University Medical Center משנת 2005).

 

אך אפילו פרשה זו, “זוכה” לביקורת שבדיעבד: הנגיף שבודד מפצעי ה-pox של Sarah Nelmes ייתכן והיה horse pox ולא ,cowpox כפי ש-Jenner עצמו הודה באמירה: “ייתכן שהמחלה עברה מסוסים לעטינים של פרות, ומאלו לאדם”. זאת ועוד, ייתכן ש-Jenner לא היה המחסן הראשון בהיסטוריה, בשנת 1774, החוואי העשיר Benjamin Jesty מ-Dorset שבאנגליה, שמע מנערות בחוותו שעסקו בחליבת פרות, שהן נדבקו ב-cowpox והיו מחוסנות כנגד אבעבועות שחורות, במגע היומי שלהן עם עטיני פרות.
Jesty החליט לחסן את אשתו ואת שני בניו בחומר שאסף מהנגעים העוריים של הנערות החולבות. בכך הפך Jesty לנלעג בקרב רופאים ומדענים של אותה עת, אך מנגד אשתו ובניו מעולם לא לקו באבעבועות שחורות שהיכו באנגליה בתקופתו (Hammarsten ו חב’ ב-Transaction of the American Clinical Climatology Association משנת 1979).

 

אך כיצד חיסון זה יצר חסינות ארוכת-טווח? גורם מסוים שנוצר בגוף היה מסוגל להתנגד להדבקה עם הנגיף, ואף ליצור “זיכרון” של ההדבקה לאורך שנים.
ב-1888 הביוכימאי פאול אהרליך נסע למצרים, שם שמע את הסיפור יוצא הדופן אודות חובב-נחשים, שהוכש בילדותו פעמים אחדות על ידי נחש ,cobraוהפך להיות עמיד לרעל נחש זה בפעמים הבאות בהן הוכש על ידי נחש זה.
אהרליך האמין שבגוף של אותו חובב-קוברות נוצר חומר שהוא הגדיר אותו כ”anti-venin” (מהמילה venom) ופרסם את רעיונותיו בשנת 1891 ב-Dtsch Medicin Wochenschrift מה שזיכה אותו בפרס נובל בשנת 1908.
אך נושא החסינות לטוקסינים ולארס נחשים הטריד גם את הברלינאי Emil Von Behring, שיחד עם Shibasaburo היפני החל ב-1890 בסדרת ניסויים להבנת החסינות של בגוף לחומרים הללו.
התוצאה הדרמטית ביותר של ניסויים אלה, הייתה ההדגמה שנסיוב של חיה שנחשפה לטטנוס או ל-diphteria toxin, יכול היה בהעברתו לחיה אחרת, ליצור בחיה המקבלת חסינות לטטנוס או לטוקסין של דיפטריה, ופרסמו זאת באותה שנה ב-Dtsch Medicin Wochenschrift.
בהערת שוליים למאמר זה, Von Behring השתמש לראשונה במונח “antitoxisch” (או אנטי-טוקסין), לתאר את פעילות הנסיוב המועבר מחיה לחיה (Lindenmann ב-Scandinavian Journal of Immunology משנת 1984).

 

הבה נחזור לרגע לידידנו פאול אהרליך שפרסם בשנת 1891 מאמר ספקולטיבי תחת הכותרת ” מחקרים ניסויים על חסינות”.
אהרליך טבע באומץ את המושג “Anti-korper” או “Anti-body”. נשאלת השאלה מהיכן מגיעים נוגדנים אלה?
בשנות ה-40 של המאה הקודמת, הפיזיולוגים הדניים Mogens Bjorneboe ו-Herald Gormsen בשיתוף פעולה עם השוודית Astrid Fagraeus הראו שסדרת הזרקות של טוקסינים או של חיסונים לארנבות גרמו לתא ספציפי הקרוי תא פלזמה להתרחב ולייצר נוגדנים (Fagraeus ב-Nature משנת 1947).
מקורם של תאי פלזמה אלה היו תאי דם לנים הקרויים תאי B (Bjorneboe ו-Gormsen ב-APMIS משנת 1942).
תוך התבססות על מחקרים מוקדמים אלה, ,Max Cooperביולוג צעיר שעבד במעבדה של Robert Good במינסוטה, התרשם מעבודה שפורסמה בכתב עת הדן בעופות, בה צוין שבאפרוחים תאי B נוצרו באיבר הידוע כ-Bursa of Fabricius הממוקם בסמיכות לפתח הביב (cloaca).
כאשר Cooper הרחיק את ה-bursa מאפרוחים שזה עתה בקעו מהביצים, לא נמצאו בהם בהמשך תאי B ולפיכך אפרוחים אלה והתרנגולות שהתפתחו מהם לא ייצרו נוגדנים (Cooper וחב’ ב-Nature משנת 1965). לאדם אין כידוע bursa ותאי B נובעים אצלם מתאי-אב של תאי דם לבנים, ומקורם במח העצם.

 

אך השאלה היא כיצד תאי פלזמה יודעים לייצר נוגדנים ספציפיים הנקשרים לאנטיגן מסוים.
שאלה זו נותרה בלתי פתורה עד סוף שנות ה-50.
בשנות ה-1890 הציע פאול אהרליך תיאוריה נפלאה: לפיו, כל תא בגופנו מכיל על פני שטח הפנים שלו מספר עצום של חלבונים ייחודיים שהוא הגדיר כ-“side chains”.
שרשראות צידיות אלו היו בנויות בצורה מהופכת למבנה של הטוקסין או של האנטיגן, כגון ההתאמה של מנעול למפתח. כאשר טוקסין או מולקולה פתוגנית נקשרו לאחד מה-side chains הללו על פני התא, תא זה הגביר את יצירת אותו side chain.
כאשר ישנה חשיפה חוזרת לאנטיגן המסוים, הניח אהרליך ש-side chain זה מתנתק מהתא, ומשתחרר לדם, ובכך יוצר נוגדן.
אך תיאוריה זו דרשה שכל תא חיסוני יהיה עמוס עם side chains הנושאים עולם שלם של צורות התואמות קוסמוס שלם של אנטיגנים, מה שנראה בלתי אפשרי.
עשרות שנים לאחר מכן, הכימאי המהולל Linus Pauling הציע תיאוריה שהייתה אף יותר “אדריכלית”: הספציפיות של של נוגדן לאנטיגן “שלו”, נוצרת על ידי התקפלות הנוגדן סביב האנטיגן. תוך שהנוגדן “מקבל” את צורתו ההפוכה של האנטיגן: בקצרה, האנטיגן הוא מעין תבליט (mold, ובלשון העם שטנץ) שסביבו מתלפף הנוגדן.

 

אך שתי תיאוריות אלו של אהרליך ופאולינג אינן סבירות מבחינה מושגית: חלבונים אינם יכולים להיווצר באופן שהם יתקפלו סביב אנטיגנים, וכן תא אינו מסוגל להציג מגוון בלתי מוגבל של side chains, המצפים להשתחרר ממנו. הפתרון הסביר ביותר לחידה כיצד נוצרים נוגדנים וכיצד הם הופכים ספציפיים לאנטיגנים, הוצעה לבסוף במאמר זנוח שהתפרסם בשנת 1957 ב-Australian Journal of Science על ידי מדען ממלבורן, MacFarlane Burnet (חתן פרס נובל משנת 1960): Burnet התייחס לתיאוריה קודמת של Niels Jerne הדני (חתן פרס נובל בשנת 1984), ושאל את השאלה מה אם כל תא B ביטא רק נוגדן אחד? לפי Burnet, רפרטואר עצום של נוגדנים היה קיים בתאי החיסון של הגוף, והתא מבטא הנוגדן ולא הנוגדן עצמו “שנבחר” ושגשג כאשר הוא נקשר לאנטיגן. ושוב בקצרה נסכם את תיאוריית הבחירה השבטית (clonal selection) של היוצרות נוגדנים המסבירה כיצד הגוף מסוגל לזהות ולהגיב למספר בלתי מוגבל כמעט של אנטיגנים זרים.

 

התיאוריה קובעת כי נוגדן שנכנס לגוף אינו גורם ליצירת נוגדן ספציפי לעצמו – כפי שחשבו לפניו האימונולוגים – אלא במקום זאת הוא נקשר לנוגדן ייחודי אחד שנבחר מתוך רפרטואר נוגדנים עצום שהופק בשלב מוקדם של חיי האורגניזם.
למרות שהתיאוריה נמצאת שנויה במחלוקת בתחילה, תיאוריה זו הפכה לבסיס לאימונולוגיה מודרנית.
James Gowans איש ,Oxford גילה שה”רפרטואר הברנטיאני” היה מורכב מלימפוציטים קטנים בצירקולציה שהתחלקו במהירות בתגובה לאנטיגנים.
כאשר Gowans העביר לימפוציטים פעילים אלה (שהתבררו בהמשך כתאי B) מחיה שנחשפה לאנטיגן לחיה נאיבית, הוא מצא שמתבצע טרנספר של חסינות המתווכת על ידי נוגדן, בדומה.
פיקנטי לצטט את תגובתו של הגנטיקאי ג’ושוע לדרברג (חתן פרס נובל משנת 1958) לתיאוריית ה-clonal selection: “האם אנטיגנים נושאים הוראות לספציפיות של הנוגדן כפי שסבר Pauling, או שהם בוחרים שורות תאים הספציפיים לאנטיגן (על פי תיאוריית ה-clonal selection? אני בוחר באפשרות השנייה! (Lederberg ב-Science שנת 1959).

 

נמשיך ונדון בהיסטוריה של האימונולוגיה במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.
01/05/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ’ בן-עמי סלע לחץ כאן

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם שימושך בכלי כלשהו באתר טבעלייף כולל מחשבון הקלוריות וכולל פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים