פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב. 
לחץ כאן לקריאת חלק ב' לחץ כאן לקריאת חלק א'
אך יש גם תא חיסוני נוסף הראוי להתייחסות.
בשנת 1973, רלף סטיינמן שעבד באוניברסיטת רוקפלר בניו-יורק, התבונן ממושכות במיקרוסקופ והבחין בבלוטות לימפה בתאים "יוצאי דופן" בלשונו, עם שלוחות המשתרגות מפניהם, כענפי עץ מסורגים ולכן טבע סטיינמן את השם תאים דנדריטים (מהמילה היוונית "עץ"), והתברר שתאים אלה מציגים את האנטיגן לתאי Tו, מתחילים את התגובה החיסונית (Steinman ו-Cohn ב-Journal of Experimental Medicine משנת 1973).
במידה מסוימת, הגילוי של התאים הדנדריטיים לוקח אותנו בחזרה למלחמה בין פתוגנים ומערכת החיסון ולראשית האימונולוגיה. ההיסטוריה של האימונולוגיה יוצרת מעגל מוזר, בכך שהיא חוזרת לגלות מחדש את מקורותיה.
מאה השנים שחלפו מאז גילוי המקרופאגים על ידי מצ'ניקוב, מאז שנות ה-80 של המאה ה-19 ועד שנות ה-80 של המאה ה-20, נשלטו על ידי נוגדנים, תאי B ותאי T. מגיבים אלה להדבקה עם פתוגן נחשבים "אדפטיביים" כלומר הם מתעוררים כדי לתקוף פתוגנים ספציפיים. אך במושגים אבולוציוניים, חסינות אדפטיבית זו היא יחסית "פנים חדשות"
תא דנדריטי שנצפה במיקרוסקופ של רלף סטיינמן
רלף סטיינמן דכה בפרס נובל ברפואה בשנת 2011 על תגליתו זו, כחודשיים לאחר שנפטר מסרטן הלבלב.
בתוך המהומה וההתלהבות סביב תאי B ו-T, אגף עתיק של מערכת החיסון הידוע כחיסון הטבעי או ה-innate system נשכח במידה רבה והתעלמו ממנו. תאים דנדריטים ומקרופאגים ביחד עם סוגי תאים אחרים, הם חלק ממערכת החיסון הטבעית. הדנדריטים מכילים קולטנים כולל משפחת קולטנים הידועים כ-toll-like receptors (להלן(TLRs , שהם חלבונים בקרום התא הממלאים תפקיד חשוב בתגובה החיסונית המורשת (אדפטיבית).
תפקיד ה-TLRs לזהות מבנים כלליים המצויים על ממברנת החיידק, וליזום שרשרת של תהליכים תוך-תאיים שמסתיימת בשפעולו ובהפעלת התגובה החיסונית. ה-TLRs אינם מזהים פתוגנים ספציפיים, אלא תַּבְנִיות מולקולריות המשותפות לפתוגנים באופן כללי.
תבניות אלו הם כימיקלים המופרשים על ידי נגיפים וחיידקים כאשר אלה חודרים לגוף או כאשר הם מדביקים תאים, כולל מרכיבים של דופן החיידק, או חלקים של ה-RNA הנגיפי. בין המדענים שתרמו רבות להבנת תהליך יש להזכיר את Bruce Beutler ו-Jules Hoffman שזכו יחדיו בפרס נובל לרפואה בשנת 2011), את Charles Janeway וכן את Ruslan Medzhitov.
מגורים על ידי קולטני TLR, תאי מערכת החיסון הטבעית (innate) משחררים אותות וכימיקלים ספציפיים שאינטרפרון הוא אחד מהם, על מנת לעורר תגובה דלקתית ואנטי-נגיפית. מעניין שלמרות שהתאים הדנדריטים הם המגיבים הראשונים להדבקות, הם היו האחרונים להיות מזוהים, מוכרים ומובנים כחלק חיוני של התגובה החיסונית.
האימונולוגיה של נגיפים בעיצומה של פנדמיית קורונה:
בשנתיים האחרונות חווינו את הנֵטֶל של מגיפת SARS-CoV-2 מה שמבליט ביתר-שאת שתי מגמות מנוגדות: מחד גיסא, אין כלל ספק שהמחקר האימונולוגי במהלך המאה ה-20 קידם את מדע האימונולוגיה בצעדי ענק.
אך מאידך גיסא, אנו מבינים בצורה דלה כל כך את התגובה החיסונית של גופנו כנגד הנגיף הזה. אכן, התמיהות הרבות שמעורר נגיף חמקמק זה בהקשר ליעילות החיסונים כנגדו, מה שעורר התנגדות בחלק מהציבור לעצם החיסון וליעילותו. הבה נתייחס רק לשלוש מתוך סוגיות מסתוריות שאנו עדיין מנסים לפתור:
ראשית: מה קובע את העוצמה ואת העמידות של התגובה החיסונית כנגד נגיף? במאמר שהתפרסם ב-Nature, Michel Nussenzweig וחב' ניתחו את התגובה החיסונית כנגד הדבקה עם SARS-CoV-2 (Robbiani וחב' ב-Nature משנת 2020).
כמעט שליש מהמטופלים שנדבקו בנגיף זה, ייצרו רמה נמוכה (או טיטר) ביותר של נוגדנים לנטרול הנגיף. כאשרNussenzweig , אחד האימונולוגים המוערכים ביותר, נשאל מה הסיבה לתגובה כה נרפית של יצירת נוגדנים בשליש מהמודבקים בנגיף, נאלץ הנשאל להודות שאין בידיו תשובה של ממש.
האם לנבדקים עם רמת נוגדנים נמוכה, יש מספר נמוך יותר של תאי זיכרון מסוגB , ולכן יקשה עלים להביס הדבקה עתידית עם הנגיף? האם נבדקים אחרונים אלה שיודבקו שנית על ידי הנגיף, מחלתם תהיה קלה יותר? וחמור מכך, האם אנשים שיידבקו שנית, נושאים בקרבם מספיק נגיף והם יוכלו להדביק פרטים בסמוך להם שהם נאיבים מבחינה אימונולוגית.
וישנה שאלה אפילו בסיסית יותר שהיא בעלת משמעות אפידמיולוגית עצומה באשר להתפשטות המחלה: האם קיים רף או סף של מסת נגיף בגוף האדם המודבק, שהופכת אותו למסוכן לסביבתו? במילים אחרות, האם קיים הבדל בין מודבק למדביק מבחינת כמות הנגיף שהוא נושא בגופו? גם לכך לא הייתה ל-Nussenzweig תשובה פסקנית.
ומה באשר לתאי T? מספר סוגי חיסון הנמצאים כרגע בניסויים ב-phase III, מעוררים תגובות של תאי T, אם כי העוצמה של תגובות אלו נותרה בלתי צפויה.
וקיים גם ממצא ותיק שתמיד חוזר ומבצבץ: עד 40% מהאוכלוסייה בניסויים אחדים, מכילים תאי T שמזהים "בהצלבה" תאים מודבקים על ידי SARS-CoV-2 כיוון שאנשים אלה נדבקו קודם לכן על ידי נגיפי קורונה אחרים הקשורים לשפעת, ובעלי דמיון גנטי ל-.SARS-CoV-2
האם אנשים אמנם מוגנים באופן חלקי מהנגיף הממרר את חיינו מאז שלהי 2019? איננו יודעים. ובאופן כללי יותר, מדוע הדבקות על ידי נגיפים מסוימים או חיסון עם תרכיבים אחדים, יוצרים תגובות ממושכות, בעוד שהחסינות כנגד פתוגנים אחרים דועכת עם הזמן, מהווה מקור להדבקות חוזרות, ודורשת הזרקת booster לשמור על יעילות חיסון יעילה וממושכת יותר?
למרות עשרות שנים של מחקרים על התגובה החיסונית המקרי הדבקה עם נגיפים, שאלות מהותיות בדבר פיתוח תרכיבי חיסון, משך הזמן של יעילות החיסון, והפיזיולוגיה של התגובה האנטי-נגיפית באדם, נותרו בלתי פתורות.
שנית: מדוע אנשים אחדים מתאוששים מההדבקה, בעוד שאחרים מתדרדרים למחלה דוהרת ואף קטלנית? האם ישנם גורמים בפונדקאים העשויים לנבא את חומרת המחלה?
מחקר מסקרן שנערך בהולנד מצביע בפסקנות על גן אחד:TLR7 . גן זה הממוקם בכרומוזום X הכיל מוטציה בשני זוגות של אחים שסבלו בצורה חמורה ובלתי אופיינית של COVID-19 בהתייחס לגילם. באחד משני הזוגות הייתה מוטציית שמט ((deletion ובזוג האחר נמצאה מוטציה בשחלוף של חומצת אמינו אחת (Van der Made וחב' ב-JAMA משנת 2020).
Akiko Iwasaki וחב' ב-Yale, בחנו מדגם גדול של מטופלים עם הדבקה מתונה עד חריפה עם הנגיף SARS-C0V-2, שהושוו עם קבוצת ביקורת בריאה (Lucas וחב' ב-Nature משנת 2020). השפעול של מספר ציטוקינים וכימוקינים נכרך עם מחלה קשה, מה ש-Iwasaki הגדיר כ-"immunological misfiring".
מחקר עדכני יותר גם כן כרך תפקודים לקויים של תאי החיסון הטבעי, בעיקר של תאים מיאלואידיים כגון נויטרופילים ומונוציטים במטופלים עם הדבקת COVID-19 קשה (Schult-Schrepping וחב' ב-Cell משנת 2020).
אחת האפשרויות היא שאינטרפרונים type I המיוצרים על ידי תאי ריאות כולל דנדריטים נחוצים ליצירת עמידות התחלתית כנגד הנגיף. כישלון של תגובת תאי הריאות לצורך שליטה על הנגיף, ומנבאת מחלה קשה יותר. ברגע שתהליך ההדבקה מתקדם, תאי מערכת innate חיסונית כגון מוציטים מייצרים "סערה חיסונית" שאינה מתפקדת, אותו תהליך ש-Iwasaki מכנה "immunological misfiring".
ולבסוף, מה בדבר ההתבטאות הסיסטמית של הדבקה עםSARS-CoV-2 ? קיימות מספר השפעות פיזיולוגיות סיסטמיות של הדבקה עם הנגיף, הנותרות מסתוריות.
אחדים מהילדים הנדבקים עם הנגיף, חווים מחלה אוטואימונית הדומה למחלת Kawasaki מסיבה לא ידועה (על פי Jones וחב' ב-Pediatrics משנת 2020).
כמו כן, נמצאו במוחותיהם של מספר נדבקים עם הנגיף שינויים מיקרו-סטרוקטורליים (Filatov וחב' ב-Encephalopathy משנת 2020), וישנם גם תוצאות קרדיאליות, וסקולריות ואוטו-אימוניות של הדבקה זו שעדיין איננו מבינים.
רבים מהנדבקים המבוגרים, סובלים ממפגעים של קרישי דם הדורשים טיפול בתרופות נוגדות-קרישה (Al-Samkari וחב' ב-Blood משנת 2020).
גישות חיסונית כנגד נגיף SARS-CoV-2
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
29/05/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
