הקשר התמוה בין סיפור ה"ספה המרעילה" לבין תרופה מפתיעה ביעילותה לטרשת נפוצה

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

מאז סוף שנות ה-70 עוסק כותב דברים אלה לסירוגין במחקר הקשור לטרשת נפוצה.

הדבר החל   בניסיון להבין את הקשר למנגנון המחלה של תרכובות שומניות הידועות כגנגליוזידים הממוקמות במעטפת המיאלין ההולכת ונהרסת במחלה זו, ואולי הגיע לשיאו בפיתוח ופרסום שיטה חדשנית ומדויקת ביותר לאבחן מחלה זו בשלביה המוקדמים בשיטות אימונולוגיות.

לכן, כל אימת שאני קורא בספרות הרפואית על תוצאות מחקר, הנוגעות לנסות להבין מחלה קשה זו, את הסיבות לה, ואולי אף ביתר חשיבות, נתונים על תרופות המוצעות חדשות לבקרים להקל על תסמיניה ולעכב את התקדמותה, הדברים מרגשים אותי במיוחד.

טרשת נפוצה (multiple sclerosis ולהלן MS) מצטיירת כמחלה חשוכת מרפא ואפופת סימני שאלה. מאז שתוארה לראשונה על ידי הצרפתי Charcot ב-1868, חלפו כמעט 150 שנה, ועדיין רבים סימני השאלה באשר לגורם לה: האם מדובר בנגיף דמוי-חצבת המקנן במוח וגורם לנזק כפי שהיו סבורים עשרות שנים, ואולי תגובה אוטו-אימונית של נוגדנים או תאי חיסון כנגד מרכיב מסוים במיאלין, ואם כך- מהו מרכיב זה.

ואותה התלבטות קיימת באשר לטיפול התרופתי היעיל ביותר שיוכל להאטת המהלך הכרוני של המחלה, שכן על ריפוי מוחלט איש כמובן אינו מדבר נכון להיום.

המחלה מעוררת שאלות רבות: האם העובדה שהיא פוגעת בנשים פי-2 מאשר בגברים מרמזת למעורבות הורמונאלית כלשהי? האם העובדה שהיא שכיחה יותר במדינות צפוניות יותר מאשר באלו הקרובות לקו המשווה מרמזת לגורם סביבתי (טמפרטורה, קרינת שמש)? האם העובדה ששכיחותה נעה בקיצוניות בין 2 מקרים ל-100 אלף באזורים מסוימים לבין שכיחות של 150 מקרים ל-100 אלף בקבוצות אוכלוסייה אחרות אינה מעידה לכאורה על גורם גנטי דומיננטי? שאלות רבות ותסמיני המחלה הקשים בעינם.

הגישות הטיפוליות מאז ומתמיד שמו דגש על המודולציה של מערכת החיסון, ונזכיר כאן ממש בחטף טיפולים ב-azathioprine הידוע כ-Imuran המדכא את מערכת החיסון, עבור דרך אינטרפרון על צורותיו השונות, וכלה ב-glatiramer הידוע

כ-Copaxone, אף הם אמורים לדכא את התגובה החיסונית-עצמית של הגוף. אך טיפולים אלה, שחלקם משמשים כבר עשרות שנים, הם בעלי יתרונות מוגבלים, שחלקם מאריכים את תקופות הרגיעה בין משבר אחד למשנהו בהם מחמירים תסמיני המחלה, וחלקם מקלים על תסמינים אלה.

החיפוש אחר תרופה יעילה יותר מאלה הקיימות, הפך להיות אתגר ונושא לתחרות נמרצת בין חברות פרמצבטיות מובילות בעולם, ביניהן גם חברת "טבע" הישראלית, כאשר הגישה בתכשירים היותר מודרניים לטפל בנטילה פומית של התרופה, במקום בהזרקות של התכשירים המוקדמים יותר.

 לכן מפתיעה כל כך הידיעה שהתפרסמה לאחרונה במספר כתבי עת רפואיים מובילים דוגמת New England Journal of Medicine על כך שתכשיר לכאורה "לא אימונולוגי", יתרה מכך, חומר כימי שאף כיכב בסיפור מרתק ולא מחמיא על השפעתו המרעילה שגרמה לתחלואת עור מגפתית באירופה, נמצא יעיל אף יותר מקופקסון בהפחתת התסמינים באחד הסוגים השכיחים והקשים של טרשת נפוצה, זה הידוע כטרשת נפוצה התקפית הפוגתית (Relapsing-remitting), שהיא צורת המחלה המאובחנת ב-85% של החולים במחלה זו.

בצורת מחלה זו  מופיעים התקפים למספר ימים או שבועות, ואז הם מתפוגגים באופן חלקי או כמעט מלא. בין ההתקפים ייתכן פער זמן של חודשים אחדים או אף של שנים, ומטרת רוב התכשירים הקיימים היא להאריך במידת האפשר את תקופות הרמיסיה,  ולעכב על ידי כך את החרפת התסמינים. 

מהו אותו חומר חדש, מהו העבר האפל שלו, וכיצד הוא הגיע בכלל לככב בניסויים קליניים לבחינת יעילותו בטרשת נפוצה? סיפור מפתיע ומרתק מאין כמותו! 

החומר ידוע כ-dimethyl fumarate שהיה מוכר תחילה כחומר נוגד פטריות והכינוי שלו הוא BG-12. השימוש התעשייתי שלו היה בדרך כלל על ידי ריסוס, שנועד להביא לייבוש כדי למנוע הופעת עובש על פני מוצרי עור כנעליים, תיקים או אפילו ספות, בחודשים הארוכים שחולפים לעתים בין ייצורם, לבין הטסתם מארץ הייצור לארץ השיווק, ובחודשים הארוכים החולפים כאשר מוצרים אלה מאוחסנים בקופסאות או עטופים ביריעות ניילון במחסנים לא מאווררים עד מכירתם. 

ומתי עלה BG-12 לראשונה לכותרות הרפואיות דווקא בהקשר שלילי? חברה סינית של ספת דו-מושבים בשם Linkwise החלה לשווק ספות אלה באירופה, ומכירתם החלה דווקא בפינלנד כבר בשנת 2007, ושם סמוך לתחילת שיווק הספות החלה תופעה של גרד קשה כאשר על פני העור הופיעו נגעים אקזמטיים דמויי כוויות קלות, שלפוחיות ופריחה לשטחי עור נרחבים. 

התופעה החלה להתפשט בשנים 2009-10 בערים אירופיות שונות, כאשר הדרמטולוגים תעו מה גורם לה. היה זה רופא עור פיני בשם Rantanen שהסתקרן ראשון מה הסיבה שדווקא בפינלנד, ארץ צפונית קרירה, הופיעו תופעות עור כאלה שלא היו מוכרות שם קודם לכן, והוא החל בעבודת בילוש של ממש, כדי לנסות ולמצוא מכנה משותף שאולי יסביר את תחלואת עור זו.

אכן Rantanen מצא שכל מטופליו עם גרד קשה זה רכשו, או שיצא להם להתפרקד לאחרונה על אותה ספת עור דו-מושבית מסין הרחוקה, ובירור זריז העלה שספות אלה מטופלות ב-dimethyl fumarate למניעת עובש.

Rantanen פרסם את הממצא בשנת 2008 בכתב העת British Journal of Dermatology, בו הגדיר את המפגע כ-"מגיפת דלקת העור ממקור ספות סיניות" Chinese sofa detrmatitis epidemic, מהשמות היותר מפתיעים של תסמונת עור שהופיעו אי-פעם בכתב עת מכובד זה. 

עד מהרה דלף הנושא לעיתונות הכללית וכורסאות ישיבה סיניות אלה הוגדרו בכינוי הלא-מחמיא- The Poison Chair. נכון לאפריל 2010 כבר דווחו באנגליה על 1,650 מקרים של פגיעות עור חמורות אלה שנגרמו לאחר ישיבה על ספות עור סיניות אלה, ועד כדי כך היה חזק ההד הציבורי לפרשת הספות הסיניות, עד כי החברה ששווקה אותם לצרכנים המקומיים, Eurosofa, כבר הקציבה סכום של 20 מיליון לירות סטרלינג להתמודד עם תביעות פיצויים מנפגעי dimethyl fumarate.  

אך זה אולי הזמן לעבור ממחדלי dimethyl fumarate ליתרונותיו הרפואיים. ושוב נחזור 50 שנה לאחור, למאמר שפרסם בשנת 1959 ביוכימאי גרמני בשם Werner Schweckendick על ניסיונו האישי עם חומצה פומרית.

בהיותו סובל מפסוריאזיס קשה, האמין ביוכימאי זה שהדבר קשור אצלו לחסר של fumarate, שהוא אחד המרכיבים של מעגל קרבס החשוב בגוף. לכן הוא החליט לטפל בעצמו בחומצה פומרית, ולא ברור כלל אם טיפול זה נשא פרי במקרה שלו.

אף-על-פי-כן הרעיון של טיפול ב-fumarete עשה גלים ובשנות ה-90 היה מקובל להשתמש בתכשיר העור Fumaderm, ונרשמו אף הצלחות מסוימות לטיפול זה במקרי פסוריאזיס.

כתוצאה מפגישה מקרית בין דרמטולוג ונוירולוג גרמנים, נוצר הניצוץ המפתיע, כאשר הראשון סיפר לחברו על שני מקרים של מטופליו שסבלו מפסוריאזיס אך גם מטרשת נפוצה. וכאשר טיפל בשני אלה בתרכובת ה-fumarate להקל על תסמיני הפסוריאזיס, התברר באקראי שטיפול זה שיפר אצלם גם או דווקא את תסמיני הטרשת הנפוצה. לא רבים הם המקרים ברפואה, בה חיפוש אחר האתון מוצא את המלוכה.

הנוירולוג הגרמני שמע בקשב רב את הפרטים של שני המטופלים הללו, והחליט שלמרות שמדובר במדגם זעיר מאין כמותו שבדרך כלל לא היה זוכה להתייחסות כלשהי, כדאי לבחון ההשפעה של  חומצה פומרית בניסוי קליני של ממש. 

אכן, בניסוי זה שהתבצע באוניברסיטת העיר Bochum בחבל הרוהר בצפון גרמניה, נכללו 1,200 חולי MS שגויסו על בסיס אקראי, ואשר קיבלו מדי יום שניים או שלושה טיפולים בנטילה פומית במינון של 240 מיליגרם של תרכובת אסטר של fumarate, שהוא dimethyl fumarate, ואלה הושוו כמקובל אל חולי MS מטופלים בפלצבו. לאחר 2 שנות ניסוי ומעקב, נמצא ש-26% מבין נוטלי BG-12 עברו שלב משברי (relapse) אחד במחלתם, כאשר מבין נוטלי פלצבו, 46% חוו relapse כזה.

בניסוי הקליני הגרמני שנקרא DEFINE התברר שנטילת התכשיר פעמיים ביום, הייתה עדיפה על נטילתו 3 פעמים ביום, מבחינת ההחמרה במדדים הקליניים: 16% מבין נוטלי BG-12 פעמיים ביום חוו החמרה קלינית במדדי המחלה, לעומת 18% שחוו החמרה כזו מבין נוטלי התכשיר 3 פעמים ביום.

בניסוי זה שיעור ה-relapse השנתי היה 0.17 בקבוצת מטופלי BG-12 פעמיים ביום, לעומת 0.19 במטופלי תכשיר זה שלוש פעמים ביום, וניכרה ירידה משמעותית במספר ה-plaques האופייניים לטרשת נפוצה שניתן לגלותם מ-MRI מוחי לאחר הזרקת חומר הניגוד גדוליניום. תופעות הלוואי של טיפולים ב-BG-12 בניסוי הגרמני כללו סומק בפנים, בחילה, הקאות וכאבים בחלק מעי העליון, וכן ירידה בספירת הלימפוציטים ועליה בשני אנזימי הטרנסאמינאזה, המעידים על תפקודי כבד מוגברים.

ניסוי קליני גדול נוסף לבחינת ההשפעה של BG-12 נערך בארה"ב תחת השם CONFIRM, ותוצאותיו מתפרסמות בספטמבר 2012 ב-New England Journal of Medicine. ניסוי זה  נערך על ידי מרכז Mallen היוקרתי לטיפול ומחקר של טרשת נפוצה בקליבלנד, אוהיו.

למחקר זה הצטרפו מרכזים דומים של University Union College בלונדון, מרכז MS ב-Baylor בדאלאס-טקסס, אוניברסיטת סנט וינסנט בדבלין-אירלנד, אוניברסיטת Chales בפראג, המרכז הרפואי Reginia Mason בסיאטל, ואנשי חברת הביוטק Biogen. מחקר זה אשר מוגדר כ-phase III, בחן את היעילות ואת הבטיחות של BG-12, במינון של 240 מיליגרם, שניתן פומית פעמיים או שלוש פעמים ביום לחולי MS בגירסה של relapsing-remitting, זאת בהשוואה למטופלי פלצבו, וכן בהשוואה מטופלי glatiramer acetate, המוכר יותר כקופקסון.

בניסוי זה נכללו בסך הכול כ-1,400 חולי MS שחולקו ל-4 קבוצות:

א. 359 מטופלי BG-12 פעמיים מדי יום ;

ב. 345 מטופלי BG-12 שלוש פעמים ביום;

ג. 350 מטופלי קופקסון;

ד. 363 מטופלים בפלצבו.

תוצאות הביניים של ניסוי זה מקץ שנתיים היו כדלקמן: בקבוצת הפלצבו התרחש relapse ב-40% מהמטופלים; בקבוצת מטופלי BG-12 פעמיים ביום ב-22% נרשם relapse (או ירידה של 44% ביחס לפלצבו); בקבוצת מטופלי BG-12 שלוש פעמים ביום נמצא relapse ב-20% מהמטופלים או ירידה של 50% ביחס לפלצבו; בקבוצת המטופלים בקופקסון ל-29% מהמטופלים נרשם relapse או 29% בהשוואה לפלצבו.

כאשר נבחן מדד של התקדמות בנכות התפקודית (disability progression),  נמצאה ירידה של 21% קבוצת המטופלים עם BG-12 פעמיים ביום ביחס לפלצבו, ירידה של 24% בקבוצת המטופלים ב-BG-12 שלוש פעמים ביום ביחס לפלצבו, וירידה של 7% בלבד של מטופלי קופקסון ביחס לפלצבו.

עוד שני מדדים חשובים בהם התוצאות שהתקבלו עם התכשיר BG-12 היו מפתיעות בהשוואה לפלצבו אך גם עדיפות על השפעת קופקסון, היו מספר הפלאקים (אזורים בעלי מתווה שקוף המשקף הרס רקמת מייאלין בחומר הלבן) שנמדדו  לאחר 2 שנות טיפול בעזרת MRI לאחר הזרקת חומר הניגוד גדוליניום: בעוד שבקבוצת הפלצבו נמנו 2 פלאקים, ובמטופלי קופקסון נמנו 0.7 פלאקים, הרי בקרב מטופלי BG-12 פעמיים ביום נמצאו 0.5 פלאקים, ואילו בקבוצת המטופלים עם תכשיר זה 3 פעמים ביום, נמדדו רק 0.4 פלאקים, כאשר כל הערכים הללו מבטאים מספר ממוצע של פלאקים לנבדק.  

תופעות לוואי לא רצויות שהופיעו במטופלי BG-12 ביחס למטופלי פלצבו, כללו הסמקה (flushing) וכן יכלו להתבטא בתופעות של בחילה והקאות שנצפו בערך

ב-40% מהמטופלים והוגדרו כתופעות לוואי קלות עד מתונות.

לא הייתה כל ראייה להתפתחות של ממאירות כתוצאה מהטיפול ב-dimethyl fumarate או להופעת הדבקות בפתוגנים שונים.

 מהו המנגנון הפיזיולוגי-אימונולוגי עליו מבוססת השפעתו החיובית של BG-12 במטופלי טרשת נפוצה?

מחקר שהתפרסם בכתב העת Brain בשנת 2011, הצביע על כך שההגנה שמקנה dimethyl fumarate לתאי העצב נעשית על ידי הפעלת מנגנון הידוע כ-Nrf2 שהוא בעיקרו מנגנון הנוגד נזקי חמצון.

מחקר אחר שהתפרסם ב-2009 ב-Neurology הדגים שבניסויים עם מכרסמים בהם השרו דלקת מוח ניסויית במנגנון אוטואימוני (מה שידוע כ- EAE או experimental autoimmune encephalomyelitis, ניתן היה להגן עם dimethyl fumarate מפני astrogliosis (התרבות במספר התאים האסטרוציטים במוח כתוצאה מנזק לתאי העצב הסמוכים).

אך אלה רק מספר ניסויים המנסים להסביר את הפעולה של BG-12, שהיא בעיקרה כנראה מדכאת של פעילות אוטואימונית לא רצויה הפוגעת במיאלין.

ל-BG-12 יתרון מסוים על קופקסון לפחות בניסוי CONFRM, והוא עשוי להיות אטרקטיבי לאחר אישורו הצפוי בסוף שנה זועל ידי ה-FDA והרשות האירופית המקבילה, בפרט שהוא תכשיר הנלקח באופן פומי.

מבין תשעת התכשירים שיוצרו עד כה לטיפול בטרשת נפוצה, שבעה ניתנים בהזרקה ורק שניים הם פומיים, והם אמנם התכשירים האחרונים בסדרת התכשירים לטיפול במחלה קשה זו. 

האם יש ל-BG-12 סיכוי לטווח הארוך להפוך לתכשיר מוביל בטיפול ב-MS, זהו הימור שקשה לקחת. בשני הניסויים המתוארים המעקב נמשך שנתיים בלבד, וידוע שמחלה זו שתוקפת בממוצע בסוף שנות ה-20 לחיים יכולה ללוות את החולה בה עשרות שנים. אין כל אפשרות להעריך בשלב זה, מה תהא יעילות התכשיר למשך שנות טיפול רבות, ולא פחות חשוב לדעת מה תהיינה תופעות הלוואי שלו לאחר שנות טיפול רבות. 

תשובות לכל השאלות הללו יכולות להתקבל במרוצות השנים הקרובות, ואם מותר לנחש, באותן שנים יופיעו בשוק תרופות ותכשירים חדשים יותר ואולי אף יעילים עוד יותר לטיפול בטרשת נפוצה.

אך קשה להאמין שיהיו עוד מקרים רבים להשתלשלות הדברים לה נחשפנו בסיפר של BG-12: מה ששימש כתכשיר לשימוש פונגיצידי לטיפול בספות עור, תכשיר שגרם לתופעות עור לא נעימות, ויחד עם זאת שימש לטיפול בפסוריאזיס, מוצא לפתע את מקומו דווקא בטיפול בטרשת נפוצה. אכן, נפלאות דרכי הרפואה!  

 בברכה, פרופ' בן- עמי סלע