הקשר ההדוק בין עישון וסרטן ריאות, חלק ד`
פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
לקריאת חלק ג' לחץ כאן לקריאת חלק ב' לחץ כאן לקריאת חלק א' לחץ כאן
גורמים תורשתיים הקשורים לסרטן הריאה:
העובדה שעישון מסיבי של סיגריות גורם לסרטן ריאה באחוז קטן של המעשנים, הובילה להנחה שקיימים גורמים אישיים או תורשתיים שקובעים בסופו של דבר, שראובן ילקה במחלה, ולעומתו שמעון המעשן אותו מספר שנים את אותה מכסת סיגריות, ובאותו סגנון עישון, יאריך ימים חף ממחלה.
הניסיון לכרוך בפשטות את הסיכון ללקות בסרטן הריאה למאפיינים גנטיים משפחתיים אינו פשוט כלל ועיקר, ובהתאם למעלה מ-20 שנות מחקר בנושא עדיין לא הניבו מסקנה ברורה.
עדיין לא זוהה, וספק אם יזוהה בקרוב גן הוא קבוצת גנים, שפגם בהם גורם לסרטן הריאה, או לפחות מגביר את סיכונו של המעשן ללקות בסרטן זה.
לא מדובר אם כך בהורשה מנדליאנית פשוטה בה פגם בגן אוטוזומאלי שולטני (דומיננטי) עלול ללגום למחלה או למפגע אחר, כמו במחלות גנטיות מובהקות בהן גן פגום גורם למחלה.
גם הנתונים המצטברים לפיהם בין 3-6% מכל החולים בסרטן ריאות יש להם רקע משפחתי של מישהו שלקה במחלה, אינם מרשימים במיוחד, ולבטח אינם מצביעים על כך שאם הסב או האב לקו בסרטן ריאות גדולים סיכוייכם ללקות בה בפרט אם אתם מעשנים.
אכן, מחקר גדול שנערך בארה"ב בו עקבו אחר 15,924 זוגות תאומים ממין זכר, לא מצא יותר תחלואה בקרב תאומים זהים בהשוואה לתאומים בלתי-זהים, כאשר אחד משני התאומים לקה בסרטן ריאה.
יש מחלות כסוכרת או מחלה קרדיו-וסקולארית ואף סרטן השד בהם הרקע המשפחתי ברור לאין ערוך.
על מנת לנסות ולנתח את הגורמים המשפיעים על שלבים שונים ברצף הריאקציות המשתתפות ב"מסלול הקטלני" מרגע שאיפת עשן הסיגריה ועד להתחוללות סרטן הריאה, ולנסות לאתר בהם "השפעה גנטית", הבה נלמד את המסלול הזה.
שלב א' – התמכרות לניקוטין המעודדת עישון סיגריות: עדיין לא נמצאו ראיות מובהקות לבסיס גנטי להתמכרות רבה או פחותה לניקוטין;
שלב ב'- חשיפת הריאות לקרצינוגנים שבעשן הטבק כגון בּנזופירן או NNK מביאה לשתי התרחשויות מנוגדות באופיין: קרצינוגנים אלה יכולים לעבור שפעול (activation) מטבולי על ידי אנזימים של המערכת הידועה כציטוכרום P450, ליצירת תוצרי-ביניים פעילים הנקשרים אל ה- DNA ויוצרים איתו תלכיד (adduct), ובכך גורמים לו נזק גנטי.
שני אנזימים עיקריים של מערכת הציטוכרום,CYP1A1 ו-CYP2D6 נבחנו לגבי שוֹנוּת גנטית באוכלוסיות שונות, שמא יש גנוטיפ האופייני באלה הלוקים בסרטן ריאה, אך לא נמצאו תוצאות פסקניות.
בייחוד נלמד האנזים CYP2D6 הקובע את התבטאות החומר debrisoquine הנחשב גורם סיכון מובהק לסרטן הריאה. אך במקביל יכולים הקרצינוגנים המגיעים מעשן הסיגריה להיות מורחקים ומטוהרים מן הגוף בהפרשה בעיקר בשתן בתהליך שנקרא detoxification, שאחראי לו אנזים מאוד מרתק הידוע כ-glutathione S-transferase ובקצרה GST.
ידוע שלאנזים GST יש 4 צורות מובהקות שכינויין μ, α , π ו-θ. היו ניסויים שהראו שאנשים בעלי פעילות גבוהה במיוחד של צורת μ של האנזים GST הם דווקא בעלי סיכון נמוך יותר לחלות בסרטן הריאה, אך ההתלהבות הראשונית שככה שכן ניסויים של קבוצות מחקר אחרות לא איששו ממצא זה.
שלב ג'- עשוי אף הוא לפנות לשני מסלולי משנה: תיתכן פעולת תיקון של ה- DNA שנפגע קודם לכן בהיקשר אליו החומר הקרצינוגני המשופעל. פעולת תיקון זו המחזירה את חומצת הגרעין DNA לתִקנה, נעשית על ידי תוצר של הגן "המתקן" (repair gene) הידוע
כ- XRCC1, ונמצא לכאורה שאנשים בעלי פעילות נמוכה של גן זה, הם בעלי סיכון גבוה יותר ללקות במחלה.
מנגד, אם תלכידי ה- DNA עם המטבוליט הפעיל של הקרצינוגן לא עוברים "תיקון" הם נותרים בעינם וגורמים לנזק הגנטי האנוש כגון מוטציות ושינויים ב-DNA , ובעיקר בגנים חיוניים הידועים כ-RAS וכן MYC, וב-p53 המדכא סרטן, p16, וגם RB ובייחוד FHIT וגנים חיוניים אחרים, וכך מתחולל התהליך הקטלני של סרטן הריאה.
אך מוקדם עדיין להעריך האם יש תאחיזה או נטייה גנטית לפגמים בגנים אלה.
נראה אם כן שנחמתם של מעשנים שמא הם משתייכים גנטית לקבוצה "מועדפת" שסיכוייה קטנים יותר לחלות בסרטן הריאה אין לה בשלב זה על מה להתבסס.
ועד שנדע מהם מכלול הגורמים הקובעים מדוע ראובן המעשן חולה במחלה זו, ושמעון המעשן נקי ממנה, עצתנו לשני אלה ולכל שאר המעשנים להרפות מהסיגריה, שהרי לגבי חלקה החמור בתחלואה זו, אין כל חילוקי דעות.
הסיכון להופעת סרטן הריאה אינו קטֵן במעשני סיגריות עם רמות עִטרן (tar) נמוכות:
אט-אט נשמטים "הנתונים המקלים" מטיעוני חברות הטבק, בניסיונם הנואל להפגין "דאגה לבריאות המעשן".
פעם, בשנות ה-50 של המאה הקודמת כמחצית מאוכלוסי העולם הבוגרים עישנו בשקיקה רבה, תוך שהם שואפים את העשן המתקתק, המגרה, אל תוך ריאותיהם, על מנת שתוך 30 עד 40 שניות יגיע הניקוטין שבעשן אל המוח, ושם יחולל נפלאות.
היה זה מנהג חברתי אהוב על כולם: שועי-ארץ, כוכבי קולנוע כובשים ואף אנשים אפורים בקהל.
בשנת 1955 עישנו באנגליה 62% מהגברים האנגליים הסולידיים, כמעט שניים מכל שלושה, כיוון שאז עוד היה מקובל לראות בסיגריה ידיד של ממש, שעושה טוב, נראה טוב, ואף שווה לכל נפש במחירו.
אך ב-1964 החלה להיסדק האשליה של ה"טוב שבעישון". הדו"ח המקיף של ה-"Surgeon General" בארה"ב בישר לראשונה שעישון קשור לתחלואה מוגברת במחלות כסרטן, מחלות כלי-דם ולב, ושבץ מוחי.
ומאז בתדירות קבועה החלו להיאסף דו"חות הממסדים הרפואיים בארה"ב ובמערב אירופה, וכולם מציגים נתונים קשים על היות הניקוטין סם ממכר, ועל שפע החומרים הקרצינוגנים-המסרטנים בסיגריה, ורעלים, וחומצות וממסים אורגנים ועוד בּישין-מרעין, העושים שמות בריאות ובאזורי גוף מרוחקים יותר.
אך תעשיית הטבק עתירת הממון, הגיבה בעורמה לנתונים הרפואיים המרשיעים, שהטילו צל מאיים על קיומה. כּימאֵי תעשיית הטבק החלו בהפחתה הדרגתית הן של ריכוז הניקוטין הממכר והן ברמת העִטרן (tar): אמנם רמת הניקוטין הופחתה מלמעלה מ-10 מיליגרם לסיגריה עד לרמה הנמוכה מ-1 מיליגרם, ואף ברמת העִטרן או ה-tar חלו גם כן שינויים משמעותיים.
ב-1950 רמת ה-tar בסיגריה עמדה על 37 מיליגרם, ואז הוכנסו המסננים (פילטרים) העשויים מצלולוז אצטט, ונייר הסיגריה הפך מחוּרָר יותר מה שהפחית את רמת ה-tar בסיגריה ל-22 מיליגרם.
בתחילת שנות ה-70 שינו את מבנה הפילטרים בסיגריות, ואז כבר ירדה רמת ה-tar ל-8 עד 14 מיליגרם לסיגריה, ואף לרמה הנמוכה ביותר המקובלת היום בסוגי סיגריות אחדים, פחות מ-7 מיליגרם לסיגריה.
באופן טבעי עם הכנסתם לשוק של סוגי סיגריות עם תכולה שונה של עטרן, החלו מתבצעים מחקרים שנועדו לקבוע את השפעתם של ריכוזי ה-tar השונים, על התחלואה בסרטן הריאות, המחלה המזוהה ביותר עם עישון.
אך מחקרים אלה נטו באופן כמעט טבעי להשוות את נתוני סרטן הריאות בקרב מעשני הסיגריות נטולות הפילטר עם רמת ה-tar הגבוהה ביותר, לאלה בקרב מעשני סיגריות הפילטר עם רמת ה-tar הבינונית ומעלה (22 מיליגרם לסיגריה).
אך כיוון שחברות הטבק שמו ב-20 השנים האחרונות את הדגש על שיווק סיגריות "light" עם תכולה נמוכה של tar, נוצר בציבור הרושם שסוגי סיגריות אלה לכאורה מסוכנים פחות, ומטבע הדברים סכנת סרטן הריאה הטמונה בהם נמוכה משמעותית.
לכן, כה חשובים ומרשימים תוצאות מחקר רב משתתפים לטווח זמן ארוך, שנערך בארה"ב, ואשר בראשו עמד Michael Thun שהוא ללא ספק הסמכות העולמית הבכירה בכל הקשור לתחלואה תעסוקתית וסביבתית, ומי שפרסם מעל 100 מאמרים על הקשר בין עישון ותחלואות שונות, בעיקר סרטן הריאה.
Thun העומד בראש היחידה המעקב אפידמיולוגית של החברה האמריקאית לחקר הסרטן, המהווה חלק מהמרכז לפיקוח על מחלות ((CDC באטלנטה, פרסם בינואר 2004
ב-British Medical Journal מאמר, ובו תוצאות מקיפות של סקר שהוחל בו בשנת 1982 בקרב כ-364 אלף גברים ומעל 576 אלף נשים בארה"ב, שהיו מעשנים בעבר או בהווה, או כאלה שמעולם לא עישנו.
כל הנסקרים היו בגיל 30 שנה ומעלה, והיו במעקב רפואי תוך כדי מילוי שאלונים לגבי הרגלי העישון שלהם לתקופה של 6 שנים שהסתיימה ב-1988.
מטרת המחקר רחב היריעה הזה הייתה להשוות בין התרחשות סרטן הריאה בקרב מעשני הסיגריה האמריקאית השכיחה ביותר (סיגרית פילטר עם תכולת עיטרן בינונית של 15-21 מיליגרם) למעשני סיגריות עם תכולת עיטרן נמוכה ביותר (פחות מ-7 מיליגרם), סיגריות עם תכולת עיטרן נמוכה ( 7-14 מיליגרם), וסיגריות נטולות-פילטר עם תכולת עיטרן הגבוהה
מ-22 מיליגרם. כל אלה הושוו כמובן לאלה שמעולם לא עישנו או לכאלה שנגמלו מעישון בקבוצות גיל שונות.
ממצאי מחקר זה בחלקם היו אולי צפויים, אך בחלקם היו מפתיעים ובכל מקרה מסקנות המחקר מסייעים להמלצה שתבוא בהמשך הדברים.
הרי מסקנות מחקר זה:
ההתייחסות לגברים או לנשים המעשנים סיגריות עם תכולתtar ממוצעת של 15 עד 21 מיליגרם הייתה כאל רמת-ייחוס, ומְקָדֵם הסיכון שלהם לחלות בסרטן הריאה (hazard ratio) נקבע כ-1.0, נמצא שמקדם הסיכון בגברים המעשנים סיגריות נטולות פילטר עם תכולתtar של מעל 22 מיליגרם לגבי סרטן ריאה הוא 1.48 ובנשים המעשנות סיגריות "כבדות" דומות הערך הוא 1.73.
ואלה תוצאות לא מפתיעות וצפויות, דהינו סיגריות בעלות תכולה גבוהה במיוחד של עטרן מעלות את הסיכון לתחלואה בסרטן הריאה ב-% 48 בין הגברים וב-73% בקרב הנשים, בהשוואה למעשני סיגריות עם תכולת tar בינונית.
לא מפתיעים ואף צפויים מקדמי הסיכון שנמצאו להתרחשות סרטן הריאה בקרב אלה וּלמעשנים של הסיגריה בעלת תכולת ה-tar הבינונית של 15 עד 21 מיליגרם.
צפויות אף היו התוצאות של ההסתכנות בסרטן הריאה בקרב אלה שנטשו את הסיגריה במרוצת השנים:
גברים ונשים שהפסיקו לעשן מתחת לגיל 35 שנה, היו בעלי מקדם סיכון לחלות בסרטן הריאה שהוא בממוצע 0.072, כלומר ערך השווה בדיוק נמרץ לדרגת הסיכון של אלה שמעולם לא עישנו.
נתון זה מאוד חשוב, והוא צריך לעודד את אלה שהחלו לעשן בנעוריהם, בשנות הע
על פי המחקר האמריקאי המצוטט ככל שהדבר כרוך בהופעת סרטן הריאה, אלה ייחשבו כמי שמעולם לא עישנו, ו-10 שנות עישון בנעוריהם "יִיסַלחוּ להם" במלוא מובן המילה. גברים ונשים, על פי מחקר זה, שחדלו לעשן בין הגילים 35 עד 54 שנה, סיכונם הממוצע לחלות בסרטן הריאה בהשוואה למעשנים בהווה סיגריות עם תכולת tar בינונית, הוא 0.23, שהוא גבוה כבר פי-3 מסיכונם של אלה שלא עישנו מעולם, או שנטשו את הסיגריה עד גיל 35 שנה.
אלה מבין הגברים על פי מחקר זה, שהתמידו לעשן עד גיל 55 שנה, והפסיקו את מנהגם זה בגיל 55 שנה ומעלה, סיכונם היחסי ללקות בסרטן הריאה הוא 0.75, הגדול פי 10 לערך מזה של מי שלא עישן מעודו, וסיכונן של נשים המחליטות להפסיק לעשן בגיל המאוחר של 55 שנה ומעלה, נמוך מעט מזה של הגברים, דהינו- 0.53, פי-7 מסיכונן של נשים שמעולם לא עישנו.
אך הצימוק במסקנות מחקר ענק זה, נעוץ דווקא במסקנות המפתיעות שלו לגבי המעשנים בהווה סיגריות עם תכולת עטרן בינונית (15-21 מיליגרם), נמוכה (8 עד 14 מיליגרם) או נמוכה מאוד (פחות מ-7 מיליגרם).
הממצאים של המחקר מצביעים על כך שאין כל הבדל משמעותי בתחלואה בסרטן הריאה בין המעשנים של סיגריות משלושת רמות tar אלה: בין הגברים מקדמי הסיכון הם 1.0, 1.05 ו-1.18 בהתאמה, ובקרב הנשים מקדמי הסיכון הם 1.0, 0.95 ו-0.98, בהתאמה. כלומר, הסיסמה של חברות הטבק, שכבר חדרה באופן תת-מודע להכרת הציבור בדבר קיומן של סיגריות לייט (Light) "ידידותיות", שכל מטרתן היא להסב לנו הנאה בעישון תוך שמירה מופלגת על בריאותנו, כדי שנוכל לחיות ולעשן עד גיל 120, היא תעלול שיווקי גאוני, יש להודות, אך העובדות לאשורן, קודרות ואינן ניתנות להכחשה: סרטן הריאה יתקוף וברוב המקרים אף ימית את המעשן סיגריות ממוצעותtar או נמוכות tar, או אף נמוכות מאוד בתכולת ה-tar שלהן.
כלומר, ואת המסקנה הזו יש לרשום על חפיסות סיגריות הלייט למיניהן, ליד האזהרות המודגשות היום על התחלואה שגורם העישון, באופן מודגש:
ס י ג ר י ו ת ל י י ט א י נ ן ג ו ר מ ו ת פ ח ו ת ל ס ר ט ן ר י א ה מאשר
ס י ג ר י ו ת ע ם ת כ ו ל ת t a r מ מ ו צ ע ת!
ואיך להסביר ממצא זה? כמעט בפשטות. והתשובה נתנה במחקריו של Micahel Thun כבר לפני שנים אחדות כאשר עשה את התצפית המרשימה על כך שאחד מסוגי סרטן הריאה, הידוע כ-adenocarcinoma, שלא היה שכיח כלל בשנות ה-60 וה-70, והפך לפתע בשנות ה-80 וה-90 לסוג שכיח של סרטן ריאה.
ומה הסיבה למהפך זה? אדנוקרצינומה, הוא סוג סרטן ריאה התוקף את הרקמות ההיקפיות (peripheral), וכדי שעשן הסיגריה יגיע עמוק יותר בדרכי הריאה אל הפריפריה שלה, נדרש המעשן לשאוף את עשן הסיגריה שאיפה "עמוקה" יותר כלומר ביתר עוצמה, ואף לסגל לעצמו טכניקת עישון בה הוא נוטל נפח עשן גדול יותר (puff volume) לריאותיו, ו"מחזיק" את העשן בריאות למשך זמן ארוך יותר.
ולמה יְשנֶה המעשן את טכניקת העישון לאגרסיבית יותר? כיוון שהסיגריה הפכו מתחילת שנות ה-80 לבעלות תחולה נמוכה יותר של tar וניקוטין, וגם דעכה במעט הארומה שלהן, "מפצה" עצמו המעשן ב"יניקה" עמוקה יותר של עשן הסיגריה לריאותיו, והוא משהה שם את העשן לזמן ממושך יותר, כדי "שהנאתו לא תקופח".
וכך הפכו סיגריות הלייט ממְעוּדנוֹת ומכילות כמות מעטה יותר של הסם ניקוטין ושל העִטרן המכיל חומרים מסרטנים, לסיגריות שדרך עישונן הנמרץ יותר מביא לתוצאות דומות של תחלואה מסרטן הריאה בהשוואה לסיגריות שתכולת ה-tar בהן גדולה יותר.
עובדה נוספת היא שבתהליך הכימי בו מעבדת תעשיית הטבק את חומר הגלם להפכן למוצר ההופך לסיגריה, הביאה הורדת רמת ה-tar, דווקא לעלייה משמעותית בריכוז של אחד הקרצינוגנים המסרטנים, ניטרוזאמין, בסיגריה.
ואפילו לא הדגשנו את העובדה הסטטיסטית הידועה שהמעשנים מספר מסוים של סיגריות ליום בדור שלפני "סיגריות הלייט" הגדילו באופן כמעט טבעי את כמות הסיגריות שהם מעשנים, כפיצוי על תחושת "הקלוּת הבלתי נסבלת" של הסיגריות "הקלות" –Light cigarettes.
ידוע לי כמי שעוסק כ-20 שנה בחקר נזקי העישון, וכמי שמלווה בבדיקות מעבדה אבחוניות, ובשיחות חולים במחלות ריאה קשות כסרטן ריאה או נפחת הריאות (COPD) במהלך שנים אלה שטביעת אצבעותיו של עישון נוגעות ב-9 מתוך 10 מקרים כאלה.
אמת, שכ-10% ממקרים של תחלואות אלה לא נגרמו אצל מעשן פעיל (אקטיבי), אך לפחות ב-2 עד 3% מתוך אחוז שארי זה, ניתן לקבוע שהם היו נפגעי עישון פסיבי משהייה שנים רבות במחיצת מעשנים, ומקליטת העשן של אחרים (עישון מיד שנייה).
"העישון מעניש תמיד", כותב פרופ' Stenton Glantz, מאוניברסיטת סן-פרנסיסקו, ואחד המומחים המוכרים בתחום נזקי העישון, "אך הוא מעניש ביֶתֶר את המעשן הכבד, שכן במשחק המכור שתוצאותיו ידועות מראש, בין המעשן לסיגריה, ככל שאתה מכניס לריאותיך כמות עטרן גדולה יותר, כך תגדל סאת תאי הריאה שיהפכו סרטניים.
ככל שתעשן שנים רבות יותר, כך ילכו ויגדלו סיכוייך לעמוד ביום הדין מול טכנאי רנטגן עגום-מבט, שיבשר לך על גוש גדול, או מספר ממצאים "תופסי-מקום" בריאותיך".
ריאות הן רקמה רכה, אלסטית במיוחד, רקמה סופחת שאינה סולחת.
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה
