הקשר ההדוק בין עישון וסרטן ריאות, חלק ג`
פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
לקריאת חלק א' לחץ כאן לקריאת חלק ב' לחץ כאן
ארבעה סוגים אלה מהווים יחדיו למעלה מ-90% מכלל סוגי סרטן הריאה כאשר עישון נמצא גורם משמעותי בכל אחת מארבעת הסוגים האמורים, אם כי התלות המובהקת ביותר מבחינת רמת העישון נמצאה דווקא ב-SCLC.
סוג אחרון זה של סרטן הריאה הוא שכיח יותר בעובדים הנחשפים לאתרים כלורו-מתיליים , וכן בקרב כורים במכרות הנחשפים לגז ראדון.
בחלק הראשון של המאה ה-20 קרצינומת תאי הקשקש הייתה הנפוצה ביותר בקרב מעשנים, כאשר SCLC נמצאה במקום השני בין מעשנים.
בסוף שנות ה-70 החל מהפך כאשר אדנוקרצינומה הפכה שכיחה יותר ויותר, וכיום היא נמצאת בראש הרשימה. בשני סוגי סרטן הריאה שהובילו קודם הייתה ירידה משמעותית ב-3 העשורים האחרונים.
מעקב אחר התפלגות סוגי סרטן הריאה גם בקרב מעשנות, בין השנים 1973 עד 1996 הם בעלי מגמה דומה, לפיה אדנוקרצינומה ממשיכה במגמת עלייה, כאשר שלושת הסוגים האחרים הגיע למגמת איזון (plateau). בתחילה היו כאלה שייחסו את העלייה הנחשונית בממדי התחלואה באדנוקרצינומה של הריאה בשינוי הדרמטי בשיטות האבחון ההיסטופתולוגיות בהכנת ברונכוסקופיה על ידי סיב אופטי, וכן שיטת fine needle aspiration או FNA. כמו כן הוכנסה שיטת צביעה משופרת לגילוי mucin שהוא אחד התוצרים הבולטים דווקא באדנוקרצינומה.
דרך נאותה להיווכח במהפך שחל בהפיכת אדנוקרצינומה לסוג סרטן הריאות המזוהה יותר עם עישון, היא להתייחס לשני מחקרים שהתפרסמו באותו כתב עת עצמו-Chest, בהפרש של 10 שנים: בשנת 1997 התפרסם מאמר של 3 קבוצות מחקר איטלקיות שבחנו 755 מטופלים המאובחנים עם סרטן ריאות לסוגיו השונים, ומסקנת המאמר הייתה כדלקמן: בהשוואה ללא מעשנים, הסיכון של מעשנים ללקות בסרטן ריאות גדול פי 13.4 באופן כללי, אך בפילוח לסוגי הסרטן השונים, הסיכון של מעשנים גדל פי 18.8 ללקות בקרצינומת תאי הקשקש, פי 14.3 לחלות בקרצינומת התאים הקטנים, פי 34.3 ללקות בקרצינומת התאים הגדולים, ופי 7.9 בלבד ללקות באדנוקצינומה של הריאות.
בצורת חישוב אחרת מצאו בשנת 1997 חוקרים אלה שבאופן כללי 88% מכלל חולי סרטן הריאות חלו בגלל עישון, כאשר 91% מכלל המאובחנים בקרצינומת תאי הקשקש, 95% מכלל המאובחנים בקרצינומת התאים הגדולים, 89% מאלה עם קרצינומת התאים הקטנים, ו-82% מאלה עם אדנוקרצינומה יכולים להטיל את האשם למחלתם בעישון. כלומר, באופן כללי ניתן להתרשם ממאמר מוקדם יחסית זה שבין ארבעת סוגי סרטן הריאות, דווקא אדנוקרצינומה נמצא בדרגה נמוכה מזו של שלושת הסוגים האחרים מבחינת הייחוס לעישון.
עשר שנים לאחר מכן, בשנת 2007 התפרסם ב-Chest מאמר של אנשי בית הספר לבריאות הציבור בבירמינגהם-אלאבמה, הקובע שהחל משנת 1999 החלה דעיכה במקרים המאובחנים של אדנוקרצינומה בארה"ב, וזאת בשל הדעיכה הכוללת בין גברים ונשים בעישון שהגיע לממוצע של 17.8% מעשנים באוכלוסייה הבוגרת, שיא שלילי של כל השנים.
חוקרים אלה טוענים שאין ספק שיש כאן יחס לינארי ישיר בין הדעיכה בכלל העישון בארה"ב, לדעיכה המוחלטת במקרי אדנוקרצינומה, "סוג סרטן הריאות המזוהה ביותר עם עישון טבק".
אין ספק שהאתגר לזהות באופן האבסולוטי את סוג סרטן הריאה, גם מבחינת הערכת הטיפול הרפואי, וגם מבחינת הבנה טובה יותר של הקשר בין עישון לסרטן הריאות, הביא לשדרוג של שיטות המעבדה הפתולוגית בנושא זה. אך גם מחקרים בשיטות המולקולאריות המתוחכמות יותר מאשר מיקרוסקופיה לזיהוי היסטולוגי של התאים הסרטניים, הגיעו למסקנות דומות על הקשר האמיץ בין עישון להתחוללות אדנוקרצינומה.
מספר מחלקות פתולוגיות בהרווארד ובעוד שני מרכזים רפואיים בבוסטון, עשו שימוש במדידות של mRNA בדגימות שנלקחו משאת סרטניות של הריאה ב-139 חולים, מהם בודדו 12,600 (!!) רצפים של חומצת גרעין בניסיון לייחס רצף שישמש כסמן לסרטן ריאה ספציפי לעישון. גם טכנולוגיית Laser ו-Microarray שמשה את אנשי מכון הסרטן של
ה-NIH בוושינגטון בבחינת ביופסיות של אדנוקרצינומה, וגילוי של 45 גנים שיכולים להבדיל בין מעשנים ללא-מעשנים, באופן שיכול ללמד על התקדמות והתפשטות מהלך האדנוקרצינומה של הריאה.
אך נראה, שלא השיפור בשיטות המעבדה הפתולוגית גרם לעלייה באחוז המקרים המאובחנים של אדנוקרצינומה בעולם כולו בשלושת העשורים האחרונים של המאה ה-20. כיוון שנפח שאיפת עשן הסיגריה גדל, וכן עוצמת השאיפה, מה שהוליך את העשן לאזורים היקפיים של דרכי האוויר והבועיות (alveoli) בריאה. כמו כן רמת הניטרט המסייע בתהליך שריפת הטבק גדלה אף היא בעשן הסיגריות. וכך שריפה יותר מושלמת של טבק מקטינה אמנם את ריכוז תרכובות ארומטיות רב- טבעתיות בעשן, אך מגדילה את יצירת תחמוצות של חנקן והגברת היצירה של ניטרוזאמינים, וביניהם כמובן החומר NNK, הנחשב לקרצינוגן הפעיל ביותר בעשן הסיגריה והגורם בעיקר לאדנוקרצינומה של הריאה.
המאפיינים של אדנוקרצינומה:
נכון לנתוני שנת 2008 המופצים על ידי ה- CDC באטלנטה, אדנוקרצינומה היא סוג סרטן הריאה השכיח ביותר, בפרט באנשים צעירים יחסית מתחת לגיל 45 שנה. היא מהווה
כ-30% מכלל מקרי סרטן הריאה הראשוניים (primary lung tumors) בגברים מעשנים,
ו-40% מכלל מקרי סרטן הריאה הראשוניים בנשים מעשנות. במושג סוגי סרטן ראשוניים הכוונה למקרי הסרטן שמקורם בריאה, ואינה מהווים גרורות של סוגי סרטן שראשיתם באיברי גוף אחרים, השולחים בשלב המתקדם גרורות לריאה.
מה שמאפיין אדנוקרצינומה בהשוואה לסוגי סרטן ריאה אחרים, הוא בהתפתחותו בחלקים ההיקפיים (peripheral) של הריאה, בהתפתחות שהיא איטית יחסית שיכולה להימשך שנים אחדות עד להגיע הגידול למסה קריטית גדולה ולשלב האלים הגרורתי. על פי דו"ח של
ה- CAP (American College of Pathlogists), בין 60 ל-70% מאלה עם אדנוקרצינומה הם כבר בשלב הגרורתי של המחלה בעת אבחונה.
נציין שתאים סרטניים ככל שהם אלימים יותר, דרגת ההתמיינות או הדיפרנציאציה שלהם, נמוכה יותר. באופן גס ממיינים תאים לאלה בדרגת התמיינות נמוכה, ממוצעת וגבוהה.
המאמר הקלאסי שתרם באופן חלוצי להבנת הקשר בין עישון לאדנוקרצינומה של הריאה היה זה של Suzuki וחב' שהתפרסם בשנת 1990 ב-Cancer Research.
חוקרים אלה הדגימו בקרב מעשנים גברים מאובחנים עם אדנוקרצינומה בדרגת התמיינות גבוהה (well differentiated) שהייתה בדרגת סיכון ((OR 1.0 בקרב מעשנים בעבר, ו-OR של 2.1 בקרב מעשנים בהווה, בקרב אלה עם דרגת התמיינות בינונית (moderately differentiated) ה-OR היה 4.1 בקרב מעשנים בעבר ו-7.7 בקרב מעשנים בהווה, ואילו אלה עם אדנוקצינומה בדרגת התמיינות נמוכה ה-OR היה 7.9 בקרב מעשנים בעבר ו-8.5 בקרב מעשנים בהווה. כלומר החוקרים היפאנים הדגימו לראשונה, שככול שדרגת ההתמיינות הייתה נמוכה יותר, דהיינו סרטן אגרסיבי יותר, הסיכון לסוג זה של סרטן היה גבוה בהרבה בקרב מעשנים בעבר ובהווה, בהשוואה לסיכון נמוך יותר בקרב מעשנים לאדנוקרצינומה עם דרגת התמיינות גבוהה, דהינו סוג סרטן פחות אלים.
חשיפה לגורמי סיכון סביבתיים:
מחקרים על אחוז המקרים של התרחשות הסרטן ריאה הנגרמים על ידי חשיפה למזהמים תעסוקתיים, הגיעו להערכה שבערך ב-9 עד 15% ממקרים אלה, חשיפה כזו תרמה את חלקה, ומגבירה את הסיכון לחלות במחלה זו בנוסף להיותו של החולה מעשן. לכן אין ספק שאלה העובדים במקומות עבודה ונחשפים לעטרן או לפיח (המכיל את הקרצינוגן בּנזוֹפירֶן) כמנקי-ארובות ואופים הנחשפים תנורים סיכונם ללקות בסרטן הריאה עולה.
חשיפה תעסוקתית למספר מתכות הכוללות ארסן, כרום וניקל גם כן מסתכנים יותר בסרטן הריאה, אם כי בארצות מפותחות יש ניטור קפדני והקפדה מוחלטת בהפחתת חשיפה כזו. חשיפה לאסבסט, שהוא קרצינוגן תעסוקתי-סביבתי מוכר העשוי להופיע במספר מצבי צבירה סיביים המכיל גבישים עדינים של מלחי החומצה הצורנית (silicate).
עובדי תעשיית הטקסטיל שנחשפו רבות לאבק האסבסט באנגליה בשנות ה-50 לקו בסרטן הריאה פי-10 בהשוואה למי שלא נחשפו לאסבסט, כאשר בארה"ב העלייה בשיעור המחלה בין הנחשפים לאסבסט הייתה פי-7.
חשיפה לקרינה:
סרטן הריאה כרוך בחשיפה לקרינה מייננת. שני סוגי קרינה רלבנטיים למחלה זו: קרינת רנטגן (x-rays) וקרינת גאמא מהקרינות עם אנרגיה קַוִוית נמוכה, וקרינת נויטרונים וראדון המייצגות אנרגיה קַווִית גבוהה.
ראדון הוא גז אינֶרטי הנוצר באופן טבעי מהיסוד הרדיו-אקטיבי רדיום בסדרת הדעיכה של אורניום. שני תוצרי דעיכה של ראדון משחררים חלקיקי אלפא, אשר בזכות המאסה והאנרגיה הגבוהה שלהם עלולים לגרום נזק ל-DNA בתאים של רקמת החיפוי האפיתליאלית של מערכת הנשימה. מחקרים בקרב כורים במחצבי אורניום איששו חשיפה לראדון כגורם לסרטן הריאה בהם. אך לא צריך להרחיק בחדירה למעבה האדמה כדי להיתקל בראדון. הוא נחשב כמזהם אויר החודר לבניינים דרך גז קרקעי, אם כי רמות הראדון בעיקר במרתפים נמוכה פי 50 עד 100 מזו שנחשפים לה הכורים במכרות אורניום. אף-על-פי-כן על פי הערכת ה-NRC , 15 עד 20 אלף פטירות מסרטן הריאה מדי שנה בארה"ב נגרמות מחשיפה לראדון.
ידע אפידמיולוגי המתייחס להשפעת קרינת X וקרינת גאמא על התרחשות סרטן הריאה מגיע משלושה מקורות: נתונים על אלה ששרדו את הפצצות האטומיות שהוטלו על יפאן, אלה הסובלים ממחלות כשחפת או ankylosing spondylitis המטופלים בהקרנות, וקבוצות תעסוקתיות בתחומים בהם יש חשיפה לקרינה.
בין אלה ששרדו את הפצצות האטומיות בהירושימה ונגסאקי לקו עשרות שנים לאחר האירועים באוגוסט 1945 בתחלואה מוגברת של סרטן הריאה. לעומת זאת בחשיפה הרבה יותר נמוכה לקרינות עם אנרגיה מיינת נמוכה כמו בטיפולים בחולי שחפת לא נמצאה כל תאחיזה בינם לבין התרחשות סרטן הריאה. נראה אם כך שבניגוד לקרינה מייננת עם אנרגיה גבוהה, קרינות X או גאמא במינון נמוך, תורמות אך תרומה שולית להתרחשות סרטן הריאה.
זיהום אויר:
ביום רגיל שואף אדם בוגר לריאותיו בממוצע כ-10 אלפי ליטר אויר. בכמות כה גדולה של אויר יש משמעות לקרצינוגנים פוטנציאליים לסרטן הריאה, גם אם ריכוזם נמוך מאוד, אם לוקחים בחשבון השפעות מצטברות וסף-פגיעה נמוך באנשים פגיעים מסיבות גנטיות ואחרות. אחד המאפיינים החשובים שנחקרו במרוצת השנים היא השפעת המגורים בערים מתועשות מודרניות עם נפח גבוה של כלי-רכב וזיהום אויר הנובע מהם, וכל הקשור בתופעת העִיוּר (urbanization). למרות מה שהיה אולי צפוי, עובדת היות האדם מתגורר בעיר מודרנית, אינה תורמת בהכרח באופן מובהק לתחלואה מוגברת בסרטן הריאה.
מספר מחקרים אפידמיולוגיים בהם נמדדה רמת זיהום האוויר, תוך התחשבות במאפיינים כגון גיל, עישון, ומעמד סוציו-כלכלי, ניסו להבהיר את סוגיית המגורים העירוניים וחלקה בתחלואה בסרטן הריאה.
במחקר של 6 ערים בארה"ב נמצא שהמגורים בעיר עם זיהום האוויר הגבוה ביותר העלו
ב-40% את הסיכון לתחלואה האמורה בהשוואה למגורים בעיר עם דרגת זהום האוויר הנמוכה ביותר.
מחקר אחר ייחס דווקא לריכוז הגופרה (סולפט) באוויר משמעות בהגברת הסיכון לסרטן הריאה, אך לעומתו מחקר של החברה האמריקנית לגבי תרומת אורח חיים אוּרבּני לתחלואה בסרטן ריאה, לא הצביע אולי בניגוד לצפיות לתרופה משמעותית לתחלואה בסרטן ריאה בהשוואה לאורח חיים כפרי.
שוב נצטט את המחקר המאוד מצוטט של Doll ו-Peto משנת 1981 שקבע שרק 1-2% מכלל התחלואה מסרטן הריאה ניתן לייחס לזיהום אויר כללי. על פי שני חוקרים אלה אין כלל להשוות בין כמות הקרצינוגנים הנשאפים מזיהום אטמוספרי כללי, לזו המגיעה ישירות מעשן סיגריות.
אם להתייחס לחשיפה לזיהום אויר בתוך מבנים (indoor), הדאגה היחידה המובעת במחקרים לא מעטים, היא משימוש בפחם להסקה או אף לבישול, במדינות אסיה שאמצעי החימום והבישול המודרניים עדיין לא נהוגים בהן.
מחקרים בסין וב-Taiwan, ייחסו לחימום, בישול והסקה בפחם תרומה לרמה מוגברת יחסית של סרטן הריאה שם. אך מחקרים אלה עדיין שנויים במחלוקת שכן אחוז המעשנים בסין גבוה בין הגברים פי-2 מאחוז המעשנים במדינות המערב, ובדרגה כה גבוהה של זיהום אוויר מעשן סיגריות, ייחוס לזיהום מהסקה בפחם תכונות מסרטנות דורש נתונים הרבה יותר משכנעים ומרשיעים.
נמשיך ונדון בקשר בין עישון וסרטן הריאות במאמר ההמשך.
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
