הקשר ההדוק בין עישון וסרטן ריאות, חלק ב`

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

עישון וסוגי שאתות הריאה השונים:

במרוצת השנים היה מקובל שהעישון כרוך בעיקר עם שני סוגי סרטן ריאה. תת הקבוצה של שאתות ריאה הידועה כ-small cell lung cancer או SCLC המהווה כ-20% מנפח התחלואה בסרטן ריאות, היא בעל התאחיזה החזקה יותר לעישון, עם דרגת ייחוס של 97% לגברים המכורים לעישון ו-91% לנשים מעשנות.

סוג אחר של שאת ריאתית שהייתה מקובלת כנגרמת כתוצאה מעישון, היא קרצינומת תאי הקשקש בריאה או squamous cell carcinoma שתפסה עד שנות ה-60 את המקום הראשון במספר הכולל של שאתות ריאה באוכלוסיה.

כיום חל כעין מהפך, כאשר אדנוקרצינומה של הריאה  שנחשבה לפני 40 שנה כבעלת קשר "מזערי ואולי אפסי" לעישון טבק, נחשבת לשאת שכיחה המהווה כ-35 מכלל סוגי סרטן הריאה. מסתבר, שסוג סרטן ריאה נדיר זה בתחילת המאה, עלה בשכיחותו פי-17 בקרב נשים ופי-10 בקרב גברים בארה"ב החל מתחילת שנות ה-60 עד לשנות ה-90 ודחק את מקומה של שׂאת תאי הקשקש בריאה בסטטיסטיקות התחלואה.

בשנת 2002 התפרסם בכתב העת American Journal of Epidemiology מאמרם של שני אפידמיולוגים בכירים בתחום הסרטן, Anderson ו-Sellers, שניהם אנשי מרכז הסרטן במרכז הרפואי היוקרתי Mayo Clinic במינסוטה. הם בחנו את הקשר בין עישון לבין התרחשות שלושה סוגי סרטן ריאה ב-123 מקרים של קרצינומת התאים הקטנים,

ב-115 מקרים של קרצינומת תאי הקשקש וב-234 מקרים של אדנוקרצינומה, וממצאיהם היו כדלקמן: הסיכון היחסי במדגם של מעשנים כבדים ללקות באחד משלושת סוגי סרטן ריאה אלה היה של 2.06 לאדנוקרצינומה, 1.22 לקרצינומת תאי הקשקש ו-1.06 לקרצינומת התאים הקטנים, וזאת לגבי מעשנים כבדים עם 40 שנות חפיסה בממוצע.

ואמנם כדי להבין את הקשר בין עישון ועלייה כה בולטת בתחלואה באדנוקרצינומה של הריאות במהלך 4 עשורים, בהם דווקא ירדה הצריכה הממוצעת של סיגריות באוכלוסייה הבוגרת בארה"ב מ-3,800 ל-2,800 סיגריות לשנה, יש להתייחס בעיקר לשוני בהרכב ובמבנה הסיגריה ועוד יותר לשינוי בטכניקת העישון.

הסיגריות בתקופה זו הפכו יותר "ידידותיות" בהורדת רמת העטרן הממוצעת בסיגריה

מ-38 ל-13 מיליגרם, והורדת רמת הניקוטין מ-2.7 ל-0.8 מיליגרם, וכן במעבר הגורף כמעט לסיגריות עם מסנן. בגלל "חריפותן" של הסיגריות נטולות המסנן ועתירות העטרן בשנות ה-50, נמנעו המעשנים משאיפה "עמוקה" של העשן, ובהם הביאה מערבולת העשן באזור פיצול הסימפונות לשקיעה והתרבצות של מרכיבים חלקיקיים של הסיגריה, שגרמה לקרצינומות באזור "מרכזי" יותר של הריאה.

לעומתם, המעשנים של סיגריות ה-light למיניהן שואפים כעת את עשן הסיגריה ביתר שאת, בניסיון לפצות את עצמם על רמות מופחתות של ניקוטין-הסם הממכר שבסיגריה, ועל הרמות המופחתות של העטרן המעניק לסיגריה את הארומה שלה. כך רקמות הריאה ההיקפית, אתרי ההתרחשות של רוב האדנוקרצינומות, נחשפות לכמויות מוגברות של קרצינוגנים מעשן הסיגריה, וכך באופן פאראדוקסלי, השימוש המתרחב בסיגריות "בטוחות יותר, מופחתות עיטרן וניקוטין" הגביר את מגיפת סרטן הריאה ובתוכה את התחלואה היחסית באדנוקרצינומה. נימוק זה אגב, נחשב להסבר העיקרי לנתון הדרמטי לפיו שיעור התמותה מסרטן הריאה בקרב גברים בארה"ב עלה בין השנים 1973-1992 בשיעור נמוך יחסית של 16.5% בלבד, כאשר התמותה מסרטן זה בקרב נשים בארה"ב באותה תקופה עלה באופן התלול של 136.6%.

מסתבר, שלמרות שהדעיכה היחסית בשיעורי העישון אצל נשים אמריקאיות הייתה מתונה יותר מזו שנמדדה בקרב גברים בארה"ב, לא היה בנתוני מספר הסיגריות הנצרכות להסביר את הפער היוצא דופן ברמת התמותה מסרטן הריאה בין שני המינים.

מה שכנראה מסביר את התופעה האמורה, הוא השינוי בטכניקת העישון באישה האמריקאית שהפך אגרסיבי יותר, הן במספר השאיפות לכל סיגריה, והן בהתגברות התופעה של "לקיחת העשן פנימה אל הריאות" שלא הייתה מקובלת אצלן בשנות מחצית המאה.

דומה שהמובהקות האפידמיולוגית והנתונים על הנזק הגנטי הייחודי של הקרצינוגנים בטבק לרקמת הריאה, מקרבים אותנו למסקנה הבלתי נמנעת: אין גורם מובהק יותר ומוכח יותר מעשן הסיגריה באטיולוגיה של סרטן הריאה.

אמת, באוויר האופף אותנו מרחפים קרצינוגנים ובישין מרעין נוספים, שנזקיהם לריאה אינם מבוטלים, אך המשחית המוכר, הנשאף מדעת, הטורף את ריאות המעשנים, היעיל ביותר הוא עשן הסיגריה.

על האטיולוגיה של סרטן הריאות:

יותר ויותר אנו נתקלים בספרות הרפואית בדיונים הנסבים סביב תביעות משפטיות את חברות הטבק, בשאלה האם ניתן לראות בעישון את "האקדח המעשן" (smoking gun) ולפיכך ניתן לתלות בו מהבחינה המשפטית את האשם המובהק למחלת סרטן הריאה.

וראוי לחזור ולדון בסיבות העיקריות למחלת סרטן קשה זו או באטיולוגיה שלה, שנוטים לייחס באופן בלעדי כמעט לעישון, אם כי יש לה סיבות תורשתיות ההולכות ומתבררות. הבה נתוודע למספר נתונים סטטיסטיים של סרטן הריאות, שהיא מחלת סרטן שכיחה ביותר בגברים כמו גם בנשים, והיא אף הקטלנית ביותר בין כל סוגי הסרטן, ותרומתה לתמותה גדולה מכל סוגי הסרטן האחרים. שכיחות סרטן הריאות שונה בין אזורים גיאוגרפיים, שונה בין גברים ונשים, ויש לה כמובן תלות מובהקת בגיל, אך הגורם המובהק ביותר שמייחסים לו התרחשות מחלה זו, הוא עישון מוצרי טבק.

וכאן מתעוררת השאלה המיידית החוזרת ועולה בדיונים על התהוות המחלה:

למרות שבערך 85% מבין חולי סרטן הריאות הם מעשנים בהווה או מי שעישנו בעבר, רק אחוז קטן ביותר המוערך בין 1-15% מכלל המעשנים אכן לוקה במחלה זו, בתלות ב"שנות החפיסה" (pack years) של המעשן, דהינו משך העישון וכמותו, כמו גם גורמים אחרים שנעמוד עליהם בהמשך.

ואם המעשנים תרים אחר תואנה להיתלות בה ש"תצדיק" המשך עישון, הם מוצאים אותה בנתון שרק אחד מכל 10 מעשנים בממוצע, ילקה בסרטן הריאה, וכן בעובדה שלא כל סוגי סרטן הריאה מתרחשים בקרב מעשנים.

אמנם כן, סרטן ריאה נוטה להופיע באנשים עם רקע גנטי מתאים שבא לביטוי בתחלואה זו הפוגעת במשפחות מסוימות יותר מאשר באחרות, והוא יכול להיעזר בחשיפה לזיהומים של תרכובות ארסן שאינם שכיחים בישראל, חשיפה למיני קרינה וכמובן לקרצינוגנים שונים. החשד לדוגמה שהועלה כבר לפני כ-100 שנים, שהגז ראדון גורם לסרטן הריאה בעובדי מכרות תת-קרקעיים, הביא בהמשך לזיהוי הקרצינוגן "התעסוקתי" הראשון הגורם לסרטן הריאה. בישראל נושא המכרות התת קרקעיים לא קיים מאז השבתת מכרות הנחושת בתמנע בשנות ה-80, והנושא אינו רלוונטי.

בארה"ב, מראים מחקרים אפידמיולוגיים שעישון פעיל אחראי ל-88 עד 90% מהמקרים של סרטן ריאה, חשיפה תעסוקתית לקרצינוגנים אחראית ל-9 עד 15% מכלל תחלואה זו, זיהום אוויר מכלי-רכב אחראי ל-1-2% ואילו גז הראדון תורם ל-1% מהתחלואה.

אך יש לקחת בחשבון בסעיף של זיהום אוויר מפליטת כלי רכב שתרומתו היא כ-1.5% בממוצע לכלל מקרי סרטן הריאה, אך גם בסעיף זה ההתפלגות אינה זהה: אלה העובדים outdoors כגון עובדי תחנות תדלוק, נהגים וכו' נחשפים לאדי הפליטה באופן הגדול עשרות מונים מאלה העובדים indoors, אך ה"חשוד הטבעי-אולטימטיבי" בכל התרחשות של סרטן הריאה היה ונותר העישון.

בנתוני ארגון הבריאות העולמי המעודכנים ליוני 2004, המעשן הממוצע של חפיסה אחת ליום משך 10-15 שנים הוא בעל סיכון גדול פי-20.3 ללקות בסרטן הריאה בהשוואה למי שמעולם לא עישן.

מעשן עם רקורד של 60 שנות חפיסה, הוא בעל סיכון של פי 74.6 ללקות בסרטן ריאה בהשוואה למי שלא עישן באופן פעיל מעודו. זאת על פי מחקר רחב-היקף ומאוד מצוטט של Doll ו- Peto הבריטים.

האפידמיולוג האמריקאי המוביל בכל הקשור לתחלואה מעישון, Michael Thun, בדו"ח רשמי של מכוני הבריאות בארה"ב משנת 1997, סיכם באופן משכנע ומדאיג כאחת את נתוני התמותה מסרטן הריאה בארה"ב בקרב גברים ונשים הנחשבים "מעשנים כבדים" (מעל 20 סיגריות ביום משך 30 שנה ומעלה) בתחום הגילים שבו מתגלה בדרך כלל המחלה. בין הגברים בגיל שבין 50 עד 59 שנה, אלה המעשנים 30 שנה 20 סיגריות ביום (30 שנות חפיסה) יחלו בסרטן הריאה פי 49.8 יותר מהלא מעשנים, ואם עשנו מכסת סיגריות כפולה, הם יחלו במחלה זו פי-94.7 בהשוואה ללא מעשנים.

גברים בקבוצת גיל זו שעישנו 40 סיגריות ליום משך 30 שנה יגבירו סיכונם ללקות במחלה פי-75.4 בהשוואה לאלה שמעולם לא עישנו בקבוצת הגברים.

איך נראים שיעורי התחלואה בסרטן הריאות בקרב אלה שהפסיקו לעשן בשלב מסוים בחייהם, והתמידו באי-עישון? מעשנים החדלים לעשן יזכו ליתרונות רפואיים בכל גיל בו ינטשו את העישון. זאת המסקנה הבסיסית המזדקרת מכל המחקרים בנושא, והדבר חל כמובן גם לגבי תחלואה בסרטן הריאה.

ככול שפרק הזמן החולף של הימנעות מעישון גדל,  הסיכון להופעת המחלה קטן.

אך יש להדגיש שגם אצל אלה שעישנו בנעוריהם, וחדלו לעשן לפני 40 שנה ומעלה, הופעת סרטן הריאות עדיין מוגבר בהשוואה לאלה שלא עישנו מעולם. פרק הזמן החולף מהפסקת העישון, גם אם יש בו "להפיג את עקבות העשן" בריאותיו של מי שחדל לעשן, אין בו להסירם כליל, ואף כאן חשיבות רבה לדרגת העישון לפני הגמילה ממנו.

והרי כמה המחשות לקביעה האחרונה:

מי שחדל לעשן לפני 5 שנים סיכוניו ללקות בסרטן הריאה גדולים פי 7.6 אם עישן עד 9 סיגריות ליום קודם לגמילה, וסיכוניו לחלות עדיין גדולים פי-26.9 אם עישן בזמנו יותר מ-40 סיגריות ליום, כל זאת בהשוואה למי שלא עישן מעודו. אם אדם נגמל מעישון לפני 10-19 שנה, סיכונו לחלות בסרטן הריאה פוחת אך הוא עדיין גדול פי-2.2 אם עישן עד 9 סיגריות ליום, או פי-7.8 אם הרבה בשעתו לעשן מעל 40 סיגריות ליום, בהשוואה למי שלא עישן מעודו.

במחצית השנייה של המאה ה-20 התקבלו נתונים אפידמיולוגיים מאלפים ואף מפתיעים מבחינת שיעורי התמותה בסרטן הריאה.

למרות שב-20 השנים מ-1970 ואילך, כמעט כל סוגי הסיגריות בארצות המערב היו בעלות תחולה מופחתת בהרבה של עטרן (tar) ושל ניקוטין, וכן היה מעבר מוחלט מסיגריות נטולות מסנן לכאלה עם מסנן, התחלואה מסרטן הריאה בין השנים 1971 ל-1991 עלתה בממוצע ב-19% לעומת התחלואה בין השנים 1951 ל-1971.

בממצאים אלה הייתה אכזבה והפתעה רבתי, שהרי בסיגריות "המודרניות" יותר שמתייחסים אליהן כאל Low yield cigarettes, חלה ירידה של רמת העטרן בסיגריה מ-32 ל-15 מיליגרם, וירידה ברמת הניקוטין מ-3.1 ל-0.5 מיליגרם. נראה שלמרות הפיכתן של הסיגריות ל"קלות" (light) יותר מבחינת שני המרכיבים החשובים של החומר החלקיקי-עטרן, והסם הממכר-ניקוטין, ולמרות המסנן שאמור היה להביא לפליטת חלק מחומרים אלה דרך הנקבוביות שלו, היתרונות הללו לא הפחיתו את התחלואה-ואף הגבירו אותה- בעיקר כתוצאה מהשינוי בטכניקת העישון שסיגלו לעצמם המעשנים, כדי להתמודד עם השינויים במבנה הסיגריה והרכבה.

את הנקבוביות בצידי המסנן "דאגו" המעשנים לסתום הן ברטיבות הרוק והן באופן בו הם אוחזים וממוללים את הסיגריה; את הירידה "המדאיגה" בסם ניקוטין ובארומה של העטרן המופחת למדו לפצות על ידי שאיפות (puff) מרובות יותר ועמוקות יותר של עשן הסיגריה שחודר באופן נמרץ יותר לחלל הריאות. וכך התגברה התחלואה למרות שהסיגריות הפכו "ידידותיות" יותר.

נמשיך ונדון בקשר ביו עישון וסרטן הריאות במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע