הקשר ההדוק בין עישון וסרטן ריאות, חלק א`

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

דומה שבין כל עשרות סוגי מחלת הסרטן הגורמים לתחלואה קשה ואף לתמותה בבני-אדם, סרטן הריאות ייחודי בכך שהגורם לו מובהק ביותר.

ואמנם ברוב סוגי הסרטן המוכרים באדם, הגורם המשרה את המחלה והמחולל את תחילת התהליך המורכב המביא להתמרת תא נורמאלי לסרטני, אינו תמיד ידוע.

ייתכן שהתהליך הסרטני החל בחשיפה לחומרים קרצינוגניים (מסרטנים) העלולים להימצא בסביבתנו הקרובה; אולי האשם בנגיפים מסרטנים למיניהם העלולים לחדור לגופנו ולגרום לשינוי גנטי בחומצת הגרעין DNA, הקובעת את תכונותיו התורשתיות של התא והאורגניזם השלם; וקיימת כמובן אפשרות של חשיפה לסוגי קרינה שונים כרדיואקטיבית או קרינת אולטרה-סגול (UV) ואף קרינה קוסמית פחות מוגדרת המגיעה אלינו מן האוויר החיצון.

אך כשמדובר בסרטן הריאות, ברוב המכריע של המקרים ניתן להצביע על עישון מוצרי טבק כעל מחולל הרעה. ואמנם יש מובהקות אפידמיולוגית רבה והתאמה כרונולוגית מרשימה, בין העלייה התלולה במספר המקרים של סרטן הריאה לבין העלייה בשיעורי העישון בעולם במאה ה-20.

סרטן הריאה והקשר לעישון פעיל:

עד כמה שהדבר מפתיע מחלת סרטן הריאות לא הייתה מוכרת עד לשלהי המאה ה-19, ובכל הספרות הרפואית העולמית עד שנת 1898 תוארו רק כ-140 מקרים.

את מיעוט המקרים ניתן אולי לייחס לעובדה שצילומי רנטגן בעזרתם ניתן לאבחן שאת סרטנית בריאה ולהבדילה מנגעי שחפת או אף מדלקת ריאה, נכנסו לשגרת המבדקים הרפואיים רק בשנת 1900.

ואמנם כאשר כתב אדלר בשנת 1912 את הסקירה החשובה הראשונה על סרטן הריאות הוא התחיל את סקירתו בהתנצלות על שהוא גוזל את תשומת הלב של הקהילייה הרפואית בתיאור סרטן הריאות על אף שעד אותה שנה דווחו בעולם כולו רק כ-1000 מקרי מחלה זו.

אך עד מהרה החלו להתרבות הדיווחים על עלייה תלולה בתחלואה בסרטן הריאות, אך עדיין היה קושי בייחוס עלייה זו לעלייה הניכרת בשיעורי המעשנים בעולם.

מסתבר שקיים פער ניכר של כ-20-30 שנה ממועד התחלת העישון ועד להופעת התסמינים של סרטן הריאות.

בתחילת המאה ה-20 לא הייתה מוכרת ומקובלת תופעה זו של תחלואה ה"מתעכבת" לפרק זמן ארוך יחסית זה מתחילת העישון אצל מי שאובחן בדיעבד עם שאת ריאתית.

בתקופה זו שלטה עדיין התיאוריה שסרטן נגרם על ידי גורם-מדביק כחיידק או נגיף שמחולל את ההתמרה הסרטנית באופן מהיר יחסית, ולכן הופעת מחלה במעשן עשרות שנים לאחר שהחל לצרוך טבק, לא נכרכה עם שיגרת העישון ולא יוחסה לו.

בשנת 1880 צריכת הסיגריות השנתית של האמריקאי הבוגר הייתה 8 סיגריות בלבד בממוצע, ולעומתה  בשנת 1992 עישן האמריקאי בממוצע רב-אוכלוסייתי 2,670 סיגריות בשנה. דהיינו, העישון הפך במהלך המאה ה-20 מתופעה זניחה לחלוטין למרכיב משמעותי בסדר היום של האדם המודרני ולבן-לוויה מקובל.

ואכן רק לאחר מלחמת העולם הראשונה, בשנות ה-20 של המאה, התחילו ממדי העישון הגלובאלי להתרומם באופן משמעותי בגרף של צריכת הסיגריות בעולם, הרי שהעלייה המקבילה בנתונים על מקרי הפטירה מסרטן הריאה בעולם מתחילה להופיע רק בשנות

ה-50 של המאה. כלומר קיים פער של כ-30 שנה בענישתו של המעשן על ידי התרחשות סרטן הריאה.

סקר עולמי עדכני מעריך שבשנת 2000 אובחנו בעולם 1,240,000 מקרים חדשים של סרטן ריאות, ובשנה זו מספר הפטירות ממחלה זו עמד על 1,100,000.

על פי ההערכה שכ-88% מכלל התחלואה והמוות מסרטן הריאות נגרמים כתוצאה מעישון, נמצא שבשנת 2000 נפטרו 935,000 איש בעולם מסרטן ריאות בעטייה של הסיגריה, או כ-30% מכלל הפטירות מסוגי הסרטן השונים שנגרמו על ידי עישון המוערך היום בכ-3 מיליון בשנה.

במעבר מן הסטטיסטיקות הגלובאליות של תחלואת כלל המעשנים בעולם אל הפרט המעשן, נציין שהסיכון למות מסרטן ריאות של המעשן 10,000 סיגריות בשנה (או כחפיסה וחצי ביום)  למשך 50 שנה, הוא של 16%, כלומר אחד מ-6 מעשנים בכמות כמות ולאורך זמן כה ארוך יחלו במחלה.

המחקר המקיף ביותר על נתוני תחלואה ותמותה מסרטן הריאות באנגליה החל משנת 1950, התפרסם ב-British Medical Journal  בשנת 2000, והוא אף מתייחס להשפעה של הפסקת העישון על היארעות סרטן הריאות.

על פי סקר זה, למי שעישן מנעוריו ולא חדל, יש סיכון של 16% למות מסרטן ריאות בגיל 75 שנה. אם מעשן זה נגמל מעישון בגיל 60 שנה הסיכון של תמותה מסרטן ריאות יורד אצלו ל-9.9%, ואם הקדים להיגמל מעישון בגיל 50-סכנת התמותה בגיל 75 שנה תפחת ל-6.0%. לפי מחקר זה, מי שנטש את הסיגריה באופן מוחלט בגיל 40 שנה,  הסיכון שיחלה מאוחר יותר בסרטן הריאה מצטמצם אצלו ל-3.0%, וגמילה מעישון בגיל 30 מקטינה את הסיכון כדי 1.7% בלבד.  

הגברת שיעורי העישון הגלובאלי לדרגה של כשליש מתושבי העולם הבוגרים המעשנים באופן פעיל, ועוד כמספר הזה השוהים במחיצתם והופכים בעל-כורחם למעשנים מיד שנייה (passive smokers), הפכה את סרטן הריאות למחלה הממארת השכיחה ביותר בין כלל סוגי הממאירות הלא-עורית. סרטן הריאות מהווה 14% מכלל סוגי הסרטן בארה"ב ומדי שנה מאובחנים חולים חדשים הכוללים 100 אלף גברים ו-72 אלף נשים.

ב-5 השנים בין 1997-1992 נקבעה תמותה שנתית מסרטן הריאה של 94 אלף גברים ו-59 אלף נשים, ובסך הכול כ-28% מכלל 538 אלף פטירות מסרטן בארה"ב מדי שנה בעשור זה. יצוין, שאף כי סרטן הריאות מדורג במקום השני בין הגברים בבחינת ההיארעות השנתית (כ-50% ממקרי סרטן הערמונית), ובמקום השלישי בין הנשים

(כ-40% ממקרי סרטן השד ו-96% ממקרי סרטן המעי הגס), הוא ניצב בראש דירוג התמותה הנגרמת מסרטן באוכלוסייה הכללית, בהפרש ניכר בהשוואה  לסוגי הסרטן האחרים. זאת יש לייחס לנתונים המאכזבים של ריפוי מסרטן הריאות, כאשר שיעור ההישרדות מעבר ל-5 שנים לאחר האבחון עומד היום על 13% בלבד.  

חשיבות רבה מיוחסת גם לגיל התחלת העישון: מעשנים שהקדימו לעשן לפני גיל 15 שנה הם בעלי סיכון הגבוה פי 5-4 לחלות בסרטן הריאות בהשוואה לאלה שהחלו לעשן בגיל 25 שנה או מאוחר יותר.

מנגנון הנזק של עישון לרקמת הריאה: כ-95% מהעשן הישיר הנשאף אל דרכי האוויר העליונים בעישון סיגריה, הוא למעשה תערובת גזים שעיקרה חנקן, חמצן ופחמן דו-חמצני. עשן זה מכיל כ-10 מיליארדי חלקיקים בכל יחידת נפח של סמ"ק, וזוהו בו עד כה כ-3,500 חומרים כימיים שונים, מתוכם כ-400 הנחשבים לחומרים מרעילים ומזיקים (noxious) לדרגותיהם.

רק לשם הדגמה נפרט כאן מספר תרכובות מרעילות שניתן לבודד מעלי הטבק בריכוזים נמוכים, ואשר מקורן בחומרי ההדברה בהם משתמשים לריסוס שדות הטבק אם כי חלקן מגיע מזיהומי קרקע.

בין השאר ניתן למצוא בעשן הסיגריה ממיסים אורגניים כאצטון, מתנול וטולואן, ורעלים כגון ארסן, מימן ציאני, פנול, נפטלין ואמוניה.

למרות שתרכובות רעלניות אלה אינן ידועות דווקא בכושרן לחולל תהליך סרטני, אין ספק שלמרות ריכוזיהן המאוד נמוכים בתכולת הסיגריה יש להן השפעה רעילה מצטברת  בעישון מתמשך של מאות אלפי סיגריות משך עשרות שנים.

נציין, שבין החומרים האי-אורגניים בעשן הסיגריה, גבוה יחסית ריכוזן של מתכות כניקל וכרום, אך בעיקר חשוב לציין את הריכוז הגבוה של קדמיום העלול להגיע כדי 7 מיקרוגרם לסיגריה.

תרומת המתכות לפעילות המסרטנת תלויה במצב היוני שלהן, ולמרות היותן גורמות מוכחות לשאתות סרטניות בחיות מעבדה, אין ראיות מוצקות שקיימת הצטברות שלהן ברקמת הריאה לאורך זמן.

כיון שמנגנון ההשראה של התהליך הסרטני בריאה מורכב ביותר, אין כמעט ספק שהרעלים שפורטו כאן בדומה למאות חומרים מזיקים נוספים בתכולת הסיגריה פוגעים ברקמת הריאה, מחלישים את מנגנוני החיסון של הגוף, ומסייעים לאותם חומרים קרצינוגנים (משרי סרטן) המצויים בעשן הסיגריה לחולל את ההתמרה הסרטנית של תאי ריאה בריאים.

ואכן, עד כה הצליחו לבודד ולזהות בעשן הסיגריה כ-55 עד 60 קרצינוגנים שונים, כאשר כ-20 מתוכם הם בעלי פוטנציאל מוכח להשרות סרטן ריאות בחיות מעבדה, הן על ידי שאיפת הקרצינוגן או על ידי מתן פּוּמי שלו או על ידי הזרקה תת-עורית שלו.

תיקצר היריעה מפירוט סוגי הקרצינוגנים השונים המצויים בסיגריה, ונזכיר רק את השניים החשובים בהם: בּנזפּירֶן (benzpyrene), שהוא פּחממן ארוֹמטי רב-טבעתי (poly-cyclic) שריכוזו יכול להגיע לכדי 40 ננוגרם לסיגריה (1/25 של מיליונית הגרם), וחומר שכינויו NNK והוא מייצג את הקרצינוגנים ממשפחת הניטרוזאמינים שתחום ריכוזו בסיגריה נע בין 80 עד 770 ננוגרם, בתלות בסוג הטבק ורמת העִטְרָן בו.

ל-NNK יש סגוּליוּת (ספציפיות) בולטת לריאה, והוא מביא ליצירת שׂאת ריאתית בכל סוגי המכרסמים המשמשים כדגם מעבדתי: עכבר, חולדה ואוגר.

בחישוב ריכוזו הממוצע של NNK במגוון הסיגריות המקובלות נמצא שהמעשן 30 שנות חפיסה, ייחשף לכמות ממוצעת כוללת של כ-100 מיליגרם NNK שהיא בעלת פוטנציאל מסרטן משמעותי. עוד נציין, שעשן הסיגריה מכיל בנוסף לקרצינוגנים הישירים גם חומרים בעלי חומציות מתונה שיכולים לסייע לתהליך הסרטני (tumor promoters). נמנים עליהם קאטכולים, פירן ופירוגאלול. בנוסף, העשן משחרר כמויות גבוהות של אקרולאין (acroleine) הפוגע בתאים הריסניים (cilia) בריאה בנוסף לפורמאלדהיד המשתחרר אף הוא, ואלה מסייעים באופן בלתי ישיר לתהליך הסרטני בריאה.

מסתבר שהחומרים הקרצינוגניים שבעשן הסיגריה משופעלים בגוף כדי להפכם לפעילים. קיים מרכיב  במערכת הנשימה שלנו הידוע כציטוכרום P450 , ואחד האנזימים בציטוכרום זה הידוע כ-CYP2A6 הוא האנזים האחראי לשלב הראשון בשפעול של הקרצינוגנים האמורים על ידי שהוא מחמצן אותם. אנזימי ציטוכרום 450P גם משנים את מבנה הקרצינוגן המקורי על ידי הוספת שיירי הידרוקסיל ובעיקר על ידי יצירת נגזרות שלו הידועות כאֶפּוֹקסידים. על ידי יצירת נגזרים פעילים אלה של הקרצינוגן מסתייע ומתגבר תהליך ההתקשרות של הקרצינוגן המשופעל אל הבסיסים של חומצת הגרעין (DNA) של תאי הריאה ליצירת תלכיד (adduct), וזה השלב הראשון בתהליך המוטציה הגנטית והפיכתם של התאים לסרטניים.

כידוע רק כ-10% מכלל המעשנים המתמידים לוקים בסרטן הריאות, ונראה שרגישותם של חלק מהמעשנים בניגוד לעמידות של אחרים למחלה זו, קשורה בחלקה באיזון בין השפעול המטבולי של הקרצינוגנים המצויים בטבק, לבין הנטרול והפינוי (detoxification) של מטבוליטים אלה.

מנגנון חיוני המוגדר כ-DNA repair, אחראי לתיקון נזק המוטציות ב-DNA על ידי מזעור הפגיעה ושיחזור חומצת הגרעין, ונכללים בו אנזימי "תיקון" ייחודיים (Repair enzymes DNA).

מחקרים עדכניים ביפאן ואירופה הדגימו שקיימים הבדלים גנטיים מהותיים בין המעשנים, שיש להם בסיס אֶתני אך גם אינדיבידואלי, המביאים לדרגות פעילות מאוד שונות של אנזימי ציטוכרום 450P המשפעלים את הקרצינוגנים שבסיגריה, כמו גם של האנזימים האחראיים לנטרול הקרצינוגן או הקשורים לתיקון הנזק ב-DNA התאי.

ראדיקלים חופשיים והנזק החימצוני ל-DNA :

עשן הסיגריה גורם גם לעקה חמצונית ונזק רקמתי בריאה. השלב הגאזי של העשן מכיל כמות משמעותית של חנקן חד-חמצני (NO) ואילו השלב החלקיקי מכיל רדיקלים חופשיים יציבים המצויים בעטרן והגורמים לתגובות חימצון-חיזור וליצירת תרכובות רעלניות כגון מי-חמצן (H2O2). רדיקלים אלה גורמים לבקיעה נקודתית (nicking) ב-DNA, ומולקולות NO מסייעות לרדיקלים אלה להביא לשברים בחומצת הגרעין שהוא שלב הכרחי ומוקדם בהתמרה הסרטנית של התאים.

אגב, בגלל נוכחותן המוגברת של תרכובות מחמצנות בעשן הסיגריה, הרקמות הנחשפות לעשן צורכות כמות מוגברת של חומצה אסקוֹרבּית (ויטמין C) שהוא כידוע ויטמין נוגד-חימצון, ואכן ידוע שרמות ויטמין C במעשנים נמוכות מאשר בלא-מעשנים.

חישבו ומצאו שהמעשנים אמורים לצרוך 200 מיליגרם ויטמין C ליום, בהשוואה לכמות המומלצת של 75 מיליגרם, כדי שרמתו בדם תשתווה לזו בלא-מעשנים, אך הסיכוי המעשי לצרוך כמויות מֶגָה אלה של ויטמין C המגיע מהמזון או בצורת תוספים בטבליות הוא אפסי.  

עניין רב עוררו לאחרונה הממצאים לפיהם החמצון העודף בריאות המעשנים, מביא ליצירת adduct ספציפי על אחד מאבני הבניין של ה-DNA, הידוע כגואנין (guanine). שיבוש המסר או הקוד הגנטי הנוצר על ידי כך עלול לחמוק מתהליכי התיקון של חומצת הגרעין, וכך נוצרת מוטציה קבועה ב-DNA.

לגופנו יש מנגנון מבוקר של השמדת תאים המכילים DNA פגום ומנגנון זה מכונה אֲפּופּטוֹזיס (מות תאים מתוכנת).

אך מסתבר שאם המוטציה מתרחשת באתר חיוני של רצף טרום-סרטני הידוע כאונקוגן, או לחלופין באחד מהגנים מדכאי הסרטן בתאי הריאה, ישופעל אותו אונקוגן ותבוטל פעולת הדיכוי של התהליך הסרטני.

ואכן, הדגימו לאחרונה באופן משכנע שבמעשנים, בהשוואה ללא-מעשנים, יש שכיחות גבוהה של מוטציה באונקוגן מרכזי המוכר כ-Kirsten-ras, שחשיבותו בהעברת אותות לגרעין התא בתהליך החלוקה. מוטציה באונקוגן זה תשבש את  המסרים לגרעין התא, ועלולה לחולל תהליך סרטני.

אך חמור יותר הנזק שגורמים הקרצינוגנים בטבק לגן מדכא-הסרטן p53, שהוא בעל תפקיד מרכזי באיזון בין התחלקות תאים ומותם. בכמחצית מהתאים הסרטניים לסוגיהם, מתרחשת מוטציה ב-p53, ושיעורה בשאתות הריאה אף גבוה מ-50%.

משמעותי אף יותר הממצא שכ-60% מכלל 550 המוטציות השונות בגן p53 שאותרו עד כה בשאתות ריאה, הן כתוצאת מיצירת adducts של קרצינוגנים כמו NNK שבסיגריה, ונמצא מתאם חיובי בין רמת עישון ממושך ושכיחות המוטציות ב-p53.  מודגש במחקר זה שהעלייה במוטציה בגן המגן עלינו p53, אינה ליניארית (קווית) אלא אקספוננציאלית (עולה בתלילות) ביחס ישיר לדרגת העישון, באופן שעישון מצטבר של 50 שנות חפיסה, גורם לרמת מוטציות פי-32 יותר גבוהה מזו הנגרמת בעישון מצטבר של 10 שנות חפיסה.

נמשיך ונדון בנושא הקשר ביו עישון וסרטן הריאות במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע