פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
לאחרונה גדלה תשומת הלב המתמקדת בשנים שלפני האבחון של מחלת פרקינסון. נקבעו אפילו קריטריונים הנכללים בקדם-פרקינסון (prodrome) (Berg uחב' ב-Movement Disorder משנת 2015 ו-Heinzel וחב' באותו כתב עת משנת 2019).
תת-סוגים של ה-prodrome נוסחו, כולל סימנים גופניים מוקדמים וסימנים מוחיים מוקדמים (Berg וחב' ב-Nature Review of Neurology משנת 2021), ופנוטיפים שונים בתקופת ה-prodrome נכרכו עם מסלולי מחלת פרקינסון.
לדוגמה, הופעה של מפגע השינה של תנועות עיניים מהירות בעת אבחון מחלת פרקינסון נכרכה עם מחלה קשה יותר (Pablo-Fernández וחב' ב-JAMA Neurology משנת 2019).
ההכרה, שיש תקופת prodrome זוכה להתייחסות קריטית להתערבות המשנה את מהלך המחלה, זאת מהשיקול שאבחון שלב ה-prodrome יכול לסייע באופן משמעותי לטיפול בפרקינסון, שכן אי-התייחסות ל-prodrome תאפשר ניוון נוירונלי ממנו אין כבר דרך חזרה.
בדצמבר 2022 מתפרסם ב-JAMA Neurology מחקרם שלMiller ו- Patterson המצביע על החשיבות ה-prodrome של פרקינסון, מחקר המעלה שאלות חדשות עד כמה מוקדם מתחילות בעיות התפקוד המוטורי בפרקינסון?
תוך שימוש בנתונים של מחקר National Health and Aging Trends להלן (NHAT), בעלי המחקר האמור כיוונו להערכה של נתונים על מגבלות תפקודיות בשנים שלפני אבחון ממשי של פרקינסון.
כל המשתתפים במחקר NHAT מלאו אחת לשנה שאלונים בהם נשאלו על מגבלות מוטוריות ואחרות בהן הם חשים.
בסך הכול זוהו 56 משתתפי המחקר כלוקים בפרקינסון, אשר לגביהם הצטברו נתונים בתקופה של 1-3 שנים לפני אבחון פרקינסון. לא נכללו במחקר כאלה עם מגבלות שאינם טיפוסיות לפרקינסון, אלה הסובלים מפרקינסון על רקע שימוש בתרופות, או אלה עם פרקינסון וסקולרי.
קבוצת הביקורת כללה את אלה שיש לגביהם נתונים של שנתיים או יותר אך שלא אובחנו כחולי פרקינסון.
באופן שאנו מפתיע, אלה שבדיעבד אובחנו עם פרקינסון, דיווחו בשאלונים על קושי גדול יותר במספר מדדים תפקודיים בהשוואה לאלה שלא אובחנו עם המחלה, זאת בעת האבחון שלהם כחולי פרקינסון.
מעניין יחד עם זאת, ש-3 שנים לפני אבחון המחלה, דיווחו הלוקים בה על פגיעה בתנועתיות, ובפעולות הקשורות להפעלת כוח. באופן ספציפי, הם הצביעו על דרגה גבוהה יותר של חוסר שיווי משקל (פי 2.77 מאנשי הביקורת), על יכולת מופחתת לצעוד מרחק של 300-400 מטר, על קושי בכריעת ברך ולאחריה קימה ועמידה ללא עזרה, או על היכולת להרים חפץ כבד מעל הראש.
נתונים אלה הם בעלי עניין מיוחד שכן הם מצביעים בבירור על קשיים תפקודים עוד קודם לאבחון המחלה. יתרה מכך, המחקר מעלה את השאלה המסקרנת האם התפקוד המוטורי הלקוי בשנים שלפני האבחון של פרקינסון, יכולים להעיד על המחלה שמעבר לפינה, ועל הצורך להקדים את הטיפול באופן שעשוי לעכב את התפתחות המחלה.
יש מגבלות אחדות למחקר: ראשית, יש אי-ודאות משמעותית באשר לשאלה כמה ממשתתפי המחקר היו באמת בפאזה של prodrome, בניגוד לאלה שהיו כבר חולים במחלה ופשוט לא אובחנו.
אין דרך מעשית להפעיל הנחיות אבחוניות מפורטות שתבדלנה בין תסמינים פרודורמליים לבין מחלה של ממש בראשית דרכה.
אם מדגם המשתתפים מייצג בראש ובראשונה פרטים עם פרקינסון שאינם מאובחנים, הקשיים התפקודיים האובייקטיבים שלהם בהחלט צפויים.
פגם נוסף הוא בהקשר של ודאות האבחון: לדוגמה, מישהו עם ממצאים קליניים דקים ועדינים שיכולים להיחשד כ- progressive supranuclear palsy (להלן PSP) עלול לקבל אבחון של פרקינסון. זה מעלה את האפשרות שלא כל המשתתפים במדגם האמור, אמנם אובחנו נכונה עם פרקינסון, וחלקם עלולים היו ללקות בצורות שונות של המחלה.
זו על כן מגבלה אינהרנטית של כל מחקר בו משתמשים בקודים אבחוניים שלולים כגבוליים.
נקדיש כאן שורות אחדות לתרחיש שהוזכר למעלה PSP:
progressive supranuclear palsy מדמה מחלת פרקינסון בכמה תסמינים כגון נוקשות, איטיות בתנועה, חוסר יציבות ורעד (שהוא נדיר יחסית).
יחד עם זאת, כמה מאפיינים של PSP אינם טיפוסיים לפרקינסון: התדרדרות מהירה של ההליכה ושיווי המשקל, מגבלות בגפיים באופן סימטרי, כאשר הפגיעה בגפיים בפרקינסון מתחילה בצד אחד של הגוף, הפרעה בעיקר בתנועות הוורטיקליות של העיניים, מה שמפריע באכילה ובהליכה, פגיעה בתנועתיות העיניים הפעורות לעתים באופן מוגזם.
ב-PSP יש פגיעה מוקדמת בשרירי הפנים והגב, מה שגורם להפרעות דיבור ואכילה, בנוקשות של הצוואר והגב, והפרעה בשיווי המשקל שעלולה לגרום לנפילות דווקא לאחר בגלל שהגב זקוף ואף נוטה לאחור, זאת בניגוד לפרקינסון בו הגוף כפוף קדימה. ב-PSP יש פגיעה קוגניטיבית מוקדמת, עם דלדול אוצר המילים, פגיעה בחשיבה מופשטת וחזרה על תנועה מסוימת ועל מלים.
נקודות נוספות שיש לקחת בחשבון, הן שלמרות שהסיכוי לדיכאון באלה המתקדמים לקראת אבחונם כחולי פרקינסון דומה לזה של אנשים בריאים, במחקר המצוטט לא בוצעה התאמה שתתייחס לערפלן (confounder) זה. האפשרות שאחדים מתוך הקשיים התפקודיים עליהם דווחו אלה בשלב ה-prodrome של מחלת פרקינסון, אופננו (עברו מודולציה) על ידי מצב הרוח הדכאוני, הייתה צריכה לזכות להתייחסות, שהרי תלונותיהם של המצויים ב-prodrome מבוססות על הערכה עצמית סובייקטיבית.
בנוסף, לא זכו להערכה במחקר המצוטט מאפיינים אחדים נוספים של תקופת ה-prodrome כגון תתרנות מוחלטת (anosmia), כמו גם RBD אוREM sleep behavior disorder שהיא הפרעת שינה המתבטאת בפעילות מוטורית חריגה בזמן שנת חלום: כאשר האדם הסובל מ-RBD מתעורר במהלך החלום, הוא זוכר שהתכנים בחלום תואמים את התנהגותו המוטורית. הגורם להפרעת שינה זו הוא ליקוי במנגנונים האחראים לשיתוק שרירים בזמן שנת חלום. נמצא שב-75% מהסובלים מ-RBD יש גם תנועות רגליים מחזוריות בזמן השינה.
אחת היוזמות האחרונות להבנת תהליך ה-prodrome של מחלת פרקינסון ידועה כ- Parkinson Progression Markers Initiative, אשר מטרותיה לגייס 2,000 משתתפים בשלב ה-prodrome, שיעברו אפיון קליני זהיר, הכולל בדיקות MRI של המוח, בדיקות SPECT של המוח (single-photon (emission computed tomography, בחינת הטרנספורטר של דופאמין, וניקוז נוזל צרברוספינלי (lumbar puncture) לאנליזה של נוזל זה.
מגוון בדיקות זה עשוי לסייע באיתור אותם נבדקים עם תסמינים פרודורמליים הראויים להתערבות טיפולית מקדימה.
המחקר של Berg וחב' מדגיש את העובדה שבחלק מהאנשים ניתן למצוא דעיכה תפקודית לפני אבחונם כחולי פרקינסון. יתרה מכך, בעיות בתפקוד מוטורי עלולות להופיע בנקודת זמן מוקדמת מכפי שחשבנו.
חלפו כבר למעלה מ-200 שנה מאז החיבור תחת הכותרת "מאמר על שיתוק רועד", שכתב המנתח האנגלי ג'יימס פרקינסון בשנת 1817.
מי שלוקה בה ואלה הסובבים אותו, מכירים מיד ראשונה את חומרת המחלה נטולת הריפוי, וחשוב להכיר את השלב והתסמינים המקדימים שלה, שמא מזיהוי שלהם יסייע בדחיית המחלה בכמה שנים נוספות.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע
22/01/2023
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
