הפסקת הטיפול ההורמונלי בנשים בגיל המעבר

פרופ'
(אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, 
תל-השומר; החוג
לגנטיקה מולקולרית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

קיים
ויכוח על משך הזמן בו טיפול הורמונלי נחשב בטיחותי, ומתי ניתן להפסיקו. תסמינים
וזו-מוטוריים חוזרים בערך ב-50% מהנשים לאחר הפסקת הטיפול, אך אין די נתונים
להשוות באופן ישיר את ההשפעות של הפסקת הטיפול ההורמונלי בחטף, לעומת הפסקת טיפול
באופן הדרגתי על ידי הפחתת מינון ההורמונים לאורך תקופה של 3-6 חודשים (Grady ו-Sawaya ב-American
Journal of Medicine משנת 2005). 

כאשר יש הישנות של תסמינים כמו גלי חום בלתי נסבלים, הניסיון הקליני תומך הפחתה
הדרגתית של הטיפול ההורמונלי לאורך 6-12 חודשים. יחד עם זאת, הגנה כנגד אוסטאופורוזיס
אובדת במהירות עם הפסקת הטיפול.

אוכלוסיות מיוחדות של נשים בגיל חידלון הווסת: 

 נשים
עם חידלון ווסת בגיל מוקדם:
מחקרים תצפיתיים בהם השתתפו נשים שגיל המעבר החל אצלם מוקדם כתוצאה מניתוח של
הרחקת השחלות או כתוצאה מאי-ספיקה ראשונית של השחלות, הראו שהן נמצאות בסיכון
מוגבר למחלה קרדיו-וסקולרית, לאוסטאופורוזיס ולשברי עצם (Faubuon וחב' ב-Climacteric משנת 2015). 
יש גם סיכון מוגבר להפרעות של מצבי-רוח, מחלת פרקינסון, פגיעה בתפקוד הקוגניטיבי
כמו גם בתפקוד המיני, זאת בהשוואה לנשים שמגיעות לתקופת המנופאוזה שלהן בגיל מאוחר
יותר. 

למרות חסר במחקרים אקראיים עם מעקבים לפרקי זמן ממושכים, הטיפול ההורמונלי מומלץ
לפחות עד הגיע נשים אלה לגיל המצופה הטבעי של גיל המעבר (בערך גיל 51 שנה) על מנת
להפחית את הסיכונים הבריאותיים לטווח ארוך (דו"ח של AGOC ב-Obstetrics & Gynecology משנת 2014).
יתכן שצריך להגביר את המינון ההורמונלי כדי למנוע את התסמינים כגון איבוד
רקמת עצם. כחלופה, בנשים צעירות יחסית, גלולות למניעת הריון (ethinyl
estradiol ו-progestin) מספקות יתרון של מחזורים תקינים, וגלולות אלו עשויות לחדש
את הביוץ הספונטני.  

סיכון
מוגבר לסרטן השד:
הסיכון לסרטן השד בנשים עם קרובת משפחה מדרגה-ראשונה עם סרטן שד, גדול פי-2
מהסיכון של נשים אחרות. בניסוי בריאות הנשים (WHI) שתוצאותיו התפרסמו בשנת
2002, הסיכון היחסי של סרטן שד שהיה כרוך בטיפול הורמונלי משולב, היה דומה ללא קשר
לסיפור משפחתי של סרטן שד (Gramling וחב' ב-Epidemiology משנת 2009).
רוב הגופים הרפואיים ממליצים על שיקול דעת בדבר הסיכון של היארעות סרטן שד כאשר
מתבצעות החלטות בדבר טיפול הורמונלי ובדבר משך הטיפול הזה (Stuenkel וחב' ב-Journal of
Clinical Endocrinology & Metabolism משנת 2015). 

במטה אנליזה של שלושה מחקרים בהם השתתפו במקובץ 1,100 נשים עם מוטציה בגן BRCA שעברו תהליך של כריתה
דו-צדדית של השחלות וחצוצרות בגישה מניעתית בשלב שלפני גיל המעבר
הטבעי, לא נרשם עודף סיכון של התרחשות סרטן שד כתוצאה מטיפול הורמונלי מעבר
לעלייה של מקרים אלה בנשים עם מוטציות ב-BRCA1 או ב-BRCA2 (על פי Marchetti וחב' ב-Critical Review of Oncology & Hematology משנת 2018).  

טיפול
הורמונלי מתמשך:
התחלת טיפול הורמונלי סיסטמי בנשים מבוגרות מגיל 60 שנה אינו
מומלץ באופן כללי. הפסקת הטיפול בדרך כלל מוצעת לאחר 5 שנים או בהגיע
הנשים לגיל 60 שנה. 
יחד עם זאת, בערך 8% מהנשים ממשיכות לסבול מגלי חום למשך 20 שנה או אף יותר לאחר
הגיען לגיל המעבר (Zeleke וחב' ב-Climacteric משנת 2015). 
למרות שהאגודות הגריאטריות האמריקניות מזהירות נגד טיפול הורמונלי בנשים מעל
גיל 65 שנה בחוות דעת מפורטת שפרסמו בשנת 2012 ב-Journal of the
American Geriatric Society, שתי חברות אחרות, The American College of Obstetricians & Gynecologists (להלן ACOG) ו-North American
Menopause Society, מציעות שההחלטה להמשיך או להפסיק בטיפול ההורמונלי תתבסס על
שיקולי מאזן בין תועלת ונזק, כאשר בצד התועלת ניתן להזכיר הפסקת גלי החום, הגנה
מפני איבוד רקמת עצם ושיפור איכות החיים (Kaunitz ב-Menopause משנת 2014, ו-ACOG Report ב-Obstetrics & Gynecology משנת 2014). 

הסיכונים של הטיפול ההורמונלי גדלים עם הגיל ועם משך הטיפול, והם נראים מסוכנים
פחות בנשים הנוטלות אסטרוגן בלבד. ניסויים באקופונקטורה, הגברת פעילות גופנית או
יוגה להפגת תסמינים וזו-מוטוריים הניבו תוצאות סותרות או שליליות (Guthrie וחב' ב-Obtetrics & Gynecology משנת 2015). 
טיפולים
פרמקולוגיים לא-הורמונליים שנמצאו מפחיתים את התדירות ואת החומרה של גלי
החום בניסויים אקראיים, הם מעכבים בררניים של קליטה מחודשת של סרוטונין (SSRI), או מעכבים של קליטה
מחודשת של סרוטונין ושל נור-אפינפרין, וכן תכשירים מסוג gabapentinoides ו-clonidine ) על פי Joffe וחב' ב-JAMA Internal
Medicine משנת 2014). 
מינונים יעילים של תכשירים נוגדי דיכאון להפגת גלי חום הם נמוכים יותר מאלה
המשמשים להפגת דיכאון, כאשר השפעתם המיטיבה מתחילה בדרך כלל 2-3 שבועות מתחילת
הטיפול. התכשיר paroxetine mesylate במינון של 7.5 מיליגרם ליום, הוא התכשיר הלא-הורמונלי היחיד
לטיפול בתסמינים וזו-מוטוריים שאושר על ידי ה-FDA. 

תכשיר זה שהוא מעכב של האנזים הציטוכרומי CYP2D6, מפחית את ההמרה של
טמוקסיפן למטבוליט הפעיל שלו-endoxifen, שעלול להגדיל את הסיכון להישנות סרטן שד. לכן, נשים הנוטלות
טמוקסיפן אינן אמורות לצרוך paroxetine.
ניסויים כנגד פלצבו, הראו הפחתה בתסמינים וזו-מוטוריים בנטילת estradiol פומי במינון של 0.5
מיליגרם ליום, או  venlafaxine XR (במינון 75 מיליגרם ליום) או escitalopram (במינון של 10-20
מיליגרם ליום).  
תרפיות וגינליות במינון נמוך מומלצות בתסמינים של הנרתיק והפות (volvovaginal) כגון יובש בנרתיק, גרד, vaginitis נשנית, או כאבים בעת
קיום יחסי מין כמו גם תסמיני דרכי השתן כגון תכיפות במתן שתן
ודלקות בדרכי השתן, כאשר כל אלה לא מתפוגגים עם משחות או טיפולים אחרים. 

בניסוי WHI נמצא שטיפול פומי עם
אסטרוגן ממקור סוסים הגביר את התופעה של אי שליטה על הסוגרים, השימוש באסטרוגן
במשחה וגינלית מפחית את התכיפות במתן שתן וכן מפחית את הסיכון לזיהומים חוזרים
בדרכי השתן (Cody וחב' ב-Cochrane Database  Systemic Review משנת 2009).
למרות חוסר בראיות שטיפול וגינלי באסטרוגן מגביר את הסיכון לסרטן
השד ולסרטן רירית הרחם, למחלת-לב כלילית, לשבץ מוחי ולפקקת תסחיפית ורידית,
טיפול זה מלווה על ידי האזהרה המלווה את הטיפול הסיסטמי בהורמונים (Bhupathiraju וחב' ב-Menopause משנת 2018, ו-Crandall וחב' באותו כתב עת
מאותה שנה).   

כאשר
מטפלים בנרתיק באופן מקומי עם אסטרוגנים, זה מעלה באופן זמני את הרמה הסיסטמית של
אסטרוגנים. 
טבעת וגינלית המכילה אסטרדיול ומשחררת מדי יום 7.5 מיקרוגרם, כרוכה בספיגה סיסטמית
הנמוכה ביותר של ההורמון, כמו גם החדרה וגינלית של גלולות המשחררות 10 מיקרוגרם של
ההורמון מדי יום, ומשחת אסטרדיול (המשחררת 0.5 מיליגרם הורמון ביום, כל אלה
מעלים באופן נמוך את הרמות הסיסטמיות של ההורמון (Santen וחב' ב-Menopause משנת 2019). 
מתוך זהירות חומרים לשמירת לחות או תכשירי סיכה לנרתיק מומלצים כטיפולי קו-ראשון
לנשים עם סרטן רגיש לאסטרוגנים, ולכן אונקולוגים חייבים להיות מעורבים בהחלטה האם
לטפל בהורמונים וגינליים (המלצות ועדת ACOG ב-Obstetrics & Gynecology משנת 2016). השימוש ב-ospemifene שהוא מודולטור בררני
של הקולטן לאסטרוגן, או בפתילות יומיות של dehydroepiandrosterone לנרתיק, אושרו לשימוש 
במקרים של כאבים בקיום יחסי מין. 

אך גם בתחום זה יש צורך במחקרים נוספים לגבי נשים עם היסטוריה של סרטן שד או בנשים
הנוטלות תכשירים של מעכבי האנזים aromatase. טיפולים פוטנציאליים הנחקרים כיום להקלה בתסמינים וזו-מוטוריים
כוללים oxybutynin, תכשירים אנטגוניסטים של
הקולטן ל-neurokinin (על פי Skorupskaite וחב' ב-Neuroendocrinology משנת 2018), וכן estetrol (או E4 שהוא אסטרוגן
טבעי).  

הנחיות
עדכניות:
רוב האיגודים הרפואיים ממליצים על טיפולים הורמונליים בתוך טווח של 10 שנים מתחילת
התסמינים של המנופאוזה (Cobin ו-Goodman ב-Endocrinology Practice משנת 2017, Reid וחב' ב-Journal of
Obstetrics & Gynecology of Canada משנת 2014, Lumsden וחב' ב-JAMA Internal Medicine משנת 2016, Baber וחב' ב-Climacteric משנת 2016, ו-de Villiers וחב' באותו כתב-עת מאותה שנה), וכן בנשים עם מנופאוזה מוקדמת או
עם אי-ספיקה ראשונית של השחלת, לפחות עד הגיען לגיל הממוצע של התחלת
המנופאוזה. 
ההמלצות משתנות ביחס לתרפיה הורמונלית למניעת אוסטאופורוזיס במנופאוזה כאשר
תסמינים וזו-מוטוריים אינם קיימים. למרות שחלק מההמלצות מתייחסות לאפשרות של יתרונות
של תרפיה הורמונלית בנשים צעירות במנופאוזה, אף לא אחת מהן ממליצה על טיפול
הורמונלי למניעת מחלת לב או שיטיון בגיל המעבר (Grossman וחב' ב-JAMA משנת 2017).

בברכה,
פרופ' בן-עמי סלע.