הפיתוח המרתק של תרופה חדשה הנוגדת קרישה ximelagatran הידועה כ-Exanta

הפיתוח המרתק של תרופה חדשה הנוגדת קרישה ximelagatran הידועה כ-Exanta

פרופ` בן-עמי סלע, מכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

רבות דובר על ההתלבטויות בין טפול נוגד-קרישה בקומאדין שנוטלים בבליעה, לעומת הטפול התוך ורידי בהפארין על נגזרותיו השונות. לכל אחת משתי התרופות האלה מגבלות ידועות, ולכן התעורר הצורך בתרופה נוגדת-קרישה שתִלקח באופן פומי, שתהיה בעלת השפעה רחבה, שלא תצריך נטור קפדני ובלתי פוסק לבחינת יעילותה. חברת AstraZeneca השוודית החלה כבר באמצע שנות ה-80 בפרויקט שמטרת מציאת נוגד- קרישה אולטימטיבי שיחליף כמקֻווה את הטיפול הקיים בקומאדין והפארין.
מאמץ טכנולוגי מרשים זה הוליד כעת את התרופה הפומית הראשונה, הפועלת כמעכב ישיר של האנזים תרומבין, והיא כאמור ה-ximelagatran, שתשֻווק כ-Exanta. ומאמץ שנמשך כמעט שני עשורים ראוי שיתואר פה בהרחבה, בשל מוּרכּבותו והעקרונות החשובים הכרוכים בפיתוח תרופה "מהפכנית" זו. תרומבין כאמור הוא האנזים המתווך החשוב האחרון בתהליך הקרישה הרב-שלבי, בהביאו ליצירת פיברין ובהיותו משפעל של טסיות הדם. לכן הגישה הבסיסית בחפוש אחר נוגד הקרישה החדש היתה בנסיון לעכב ישירות את פעולת תרומבין.

נקודת המוצא היתה ברעיון לחפש פפטיד קצר הדומה לזה המופיע במולקולת החלבון פיברינוגן, אותו מבקע האנזים תרומבין ליצירת פיברין. כבר בשנות ה-50 נמצא שהפפטיד FPA או fibrinopeptide A המורכב מ-9 חומצות אמינו, שהוא למעשה תוצר הביקוע של פיברינוגן על ידי תרומבין, יכול לעכב ביעילות את הריאקציה בין תרומבין ופיברינוגן. מאוחר יותר נמצא שבתוך ה-FPA מופיע רצף של 3 חומצות אמינו, glycine-valine-arginine, הפעיל במיוחד כמעכב את פעילות תרומבין, ועוד נמצא שכאשר מסנטזים תלת-פפטיד בו משוחלפת חומצת האמינו גליצין בחומצת האמינו פניל-אלנין, פעילות עכוב זו יעילה אף יותר. הכימאים השוודים תרו משך שנים אחר פפטיד קצר במיוחד שהמשקל המולקולארי שלו לא יעלה על 500 דלטון, מה שעשוי לסיע לתרופה המתוכננת, להספג היטב ברירית המעי בדרכה אל זרם הדם.

כבסיס למעקב אחר חומר כזה נבחר הפפטיד בעל 5 חומצות האמינו פנילאלנין-וָאלין-ארגינין-גליצין-פּרולין, המהווה בפיברינוגן את אתר הביקוע על ידי תרומבין, כאשר נמצא שהאנזים האחרון מבקע את הפיברינוגן בין שיירי ארגינין וגליצין. המחשבה היתה לאתר מולקולה קצרה ככל האפשר המתאימה בממדיה ותכונותיה לאותו אתר משוקע (catalytic pocket) באנזים תרומבין דרכו הוא מבקע את הפיברינוגן. וכך נולד המעכב ionogatran, שהיה במבנהו דו-פפטיד, ואשר גילה תכונות מאוד מבטיחות של נוגד קרישה בהיותו ניתן בערוי תוך ורידי, אך למרבה האכזבה כאשר ניתן דרך הפה לבני אדם, רק 5% מהחומר הגיע לדם. ואז הוחלט על שינוי קל במבנה הכימי של ionogatran, על ידי הפיכת שייר אמיני בסיסי לשייר קרבוקסילי חומצי.
וכך נולדה המולקולה הידועה כ-melagatran שגלתה זיקה עוד יותר גדולה לאתר הפעיל באנזים תרומבין, והפכה אותו למעכב היעיל פי-8 של פעילות תרומבין בהשוואה ל-ionogatran. כאשר התחילו הנסויים הקליניים בבני-אדם בשנת 1994, ניתן melagatran בהזרקה, והוכח שהחומר מגלה יציבות בדם, והתנודות ברכוזו קטנות ביותר, כיון שמולקולה זו אינה עוברת מטבוליזם בדם ואינה מתפרקת לתוצרי ריאקציה, וקצב פנוי החומר מהגוף נמוך, רובו דרך הכליות והשתן. אך אכזבה אחת עדיין העמידה בסימן שאלה את קו המחשבה בפתוח תרופה זו, והיא העובדה שגם melagatran אינה טובה בנטילה דרך הפה: רק 3-7% מהתרופה שנבלעה הגיעה לדם, משמע ספיגתה במעי הייתה גרועה, וכן רכוזיה בדם סבלו מתנודות גדולות כתוצאה מהנטיה שלה להגיב עם המזון במעי.

בחפוש הסיבה מדוע כה גרועה ספיגתו של melagatran במעי, הגיעו החוקרים למסקנה שחומר זה הוא בעל מטען חשמלי כולל חיובי, כיון שהוא מכיל שייר אמיני עודף. מטען חיובי זה גורם למולקולה זו לספוח מים ולהיות מסיסה מאוד במים, ולכן היא נספגת מעט בשכבת החיפוי האפיתליאלית של המעי שהיא מאוד ליפּוֹפילית (דהינו מעדיפה מולקולות שומניות). איך ניתן אם כך ל"שכנע" את מולקולת melagatran להספג בשכבת אפיתל המעי? הרעיון שנולד היה לשנות באופן כימי מבוקר שיירים מסוימים במולקולת melagatran כדי להפכה ליותר מסיסה בשומן (הידרופובית) ועל ידי כך לשפר את המעבר שלה דרך שכבת אפיתל המעי, תוך תקווה שאותן "תוספות" כימיות שהוצמדו ל-melagatran "תנשורנה" כאשר התרופה "המשופצת" תגיע לזרם הדם, וכך תתקבל מולקולת melagatran המקורית ותפעל כנוגדת-קרישה.

שתי שנות מחקר של הצוות השוודי הולידו בסופו של תהליך מייגע את התרופה ximelagatran, שהיא למעשה קודמן (prodrug) בו הוסיפו קבוצה הידרוקסילית (-OH) לשייר האמידין (-NH) ב-melagatran וקשרו שייר אתילי (-CH2CH3) לקצה הקרבוקסילי של התרופה האמורה. וכך התקבלה מולקולה אידיאלית מבחינה יכולתה להספג במעי. בגלל האופי החומצי של המעי הדק (pH 6.2), נמנעה ספיגת melagatran דרכו כתוצאה ממטענה החיובי המובהק, ולעומת זאת מולקולת ximelagatran בתנאי החומציות של המעי היא פי-170 יותר ליפופילית מאשר melagatran, וכושר הספיגה והמעבר שלה במעי גדול פי-80!

המבחן הגדול שעמד בנקודה זו בפני החוקרים השוודים היה בהוכחה שאכן מולקולת ximelagatran הנספגת היטב במעי, הופכת בהגיעה לדם מחדש למולקולת האם שלה, melagatran. זו נקודה קריטית, שהרי מולקולת ה-ximelagatran משוללת כל פעילות נוגדת קרישה והיכולת שלה לעכב את פעילות האנזים תרומבין נמוכה מזו של melagatran פי-185!! וכמו שמקובל בנסויים קליניים עם תרופה חדשה, מנסים אותה קודם-כל על חיות, ורק אם התוצאות בחיות מעודדות, מתקדמים לניסוי התרופה באדם. ואמנם, כאשר נתנו לחולדות גלולות ximelagatran דרך הפה, הוכיחה התרופה יעילותה הן במניעה והן בטיפול בתופעות DVT, או הופעת קרישים ורידיים.
כשהחלו בשנת 1997 נסויים במתנדבים אנושיים נמצא שכל התקוות שתלו ב-ximelagatran אכן התגשמו. התרופה נמצאה נספגת ביעילות במעי, והופכת בדם במהירות ל-melagatran. אך חשוב מכך, מתן פּומי של ximelagatran לא הצביע על תגובת חומר זה עם המזון במעי, והתרופה הזו גם אינה מגיבה עם תרופות אחרות במנגנון של מעורבות ציטוכרום P450 בכבד, מה שגורם לשנויים כה בולטים ברמה ובזמינות של תרופה כקומאדין, לדוגמה.

האפשרות לשמוש בתרופה מונעת קרישה הנלקחת באופן פּומי, ללא צורך בנטור כרוני של רמת פעילותה בדם בנוסח מדידות ה-INR בנוטלי קומאדין, מעודדת ביותר. הניסויים הקליניים הראשונים, שהתפרסמו לאחרונה בכתב העת New England Journal of Medicine נראים מבטיחים במניעת DVT, במניעת שבץ-מוחי במטופלים עם פרפור פרוזדורים שלא על רקע מסתמים פגומים, או במניעת קרישי דם ורידיים במנותחים להחלפת צוואר הירך (hip) או פיקת הברך. גם מחקר רחב על השפעת הטיפול ב-ximelagatran ובחינת השפעתו במניעת תמותה או התקפי-לב חוזרים במטופלים שחוו לאחרונה אוטם שריר הלב, הניבה ממצאים מעודדים. נראה שלא ירחק היום ותרופה זו שהציבור יכיר בשם המותג Exanta, תהפוך לאחד מנוגדי הקרישה הנוחים לשימוש, והיעילים בארסנל התרופות שלנו.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע