הפיזיולוגיה של רעב – חלק ב

פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, מנהל המכון (בדימוס) לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

השפעות מיקרוביוטיות על ההורמונים המווסתים רעב:

מיקרואורגניזמים מסוגלים להשפיע על הפרשת הורמונים המווסתים רעב (כגון ghrelin ,leptin ואינסולין), המיוצרים במערכת העיכול, ברקמת השומן ובלבלב. ירידה בגיוון של המיקרוביוטה נקשר עם רמות גבוהות יותר של לפטין, באנשים רזים ושמנים (Le Chatelier וחב' ב-Nature משנת 2013).
באנשים שמנים חדירות מוגברת של המעי, יכולה לסייע למעבר של מרכיבי מיקרוביוטה מהנהור (lumen) של המעי לתוך רקמת השומן, ועל ידי כך לשנות את מטבוליזם האנרגיה דרך עיכוב של איתות של לפטין, מה שגורם לדיסגליקמיה, ובמקרים אחדים לסוכרת type 2 (Massier וחב' ב-Gut משנת 2020).
פרביוטיקה מהמיקרוביוטה שבמעי, כולל אינולין ו-אוליגו-פרוקטוז, מעכבים רעב על ידי הגדלת הסינתזה של GLP-1 ושל PYY, וכן מעכבים את יצירת ghrelin באנשים רזים ושמנים (Parnell ו-Reimer ב- American Journal of Clinical Nutrition משנת 2009, ו-Cani וחב' באותו כתב-עת מאותה שנה).

נחזור לרגע להסביר מהו PYY (הידוע גם כ-peptide tyrosine tyrosine) הוא פפטיד קצר יחסית (36 חומצות אמינו) המופרש מתאים ב-ileum כמו גם במעי הגס, בתגובה לארוחה.
בדם, במעי ובאזורים היקפיים אחרים, PYY פועל להקטנת התיאבון, וכאשר הוא מוזרק ישירות ל-CNS, PYY מפחית תיאבון.

במחקרים בילדים עם השמנה, תוספת של אינולין מועשר עם אוליגו-פרוקטוז, הביאו לירידה בצריכת מזון שהייתה כרוכה בעלייה בריכוזי ghrelin, אך לא השפיעה על מסלולי GLP-1 ,PYY ואינולין (Hume וחב' ב-American Journal of Clinical Nutrition משנת 2017).
בדומה ללפטין ול-ghrelin, אינסולין יכול לשנות רעב על ידי השפעה על נוירוני AgRP (Loh וחב' ב-Molecular Metabolism משנת 2017), יכול אף הוא להיות מושפע על ידי המיקרוביוטה של המעי. אכן, ירידה במגוון של חיידקי המעי גרמה לעלייה בעמידות לאינסולין. בנוסף, מחקר על עכברים שמנים, פרוביוטיקה שינתה את הרכב חיידקי המעי, ועיכבה רעב על ידי הפחתת העמידות לאינסולין ועיכבה את הביטוי של הנוירופפטיד Y (Li וחב' ב-Beneficiary Microbes משנת 2017).

מטבוליטים ממקור של מיקרוביוטה המווסתים רעב:

מטבוליטים של מיקרוביוטה הם תווכי-מפתח באיתות של הציר מיקרוביוטה-מוח, ותורמים לרעב. חומצות שומן קצרות-שרשרת כגון חומצה בוטירית, חומצה פרופיונית וחומצה אצטית הם התוצרים הביולוגיים של תסיסה חיידקית של פולי-סכרידים שמתעכלים בקושי בגלל המבנה הסיבי שלהם.
לאחר ההתקשרות ל-free fatty acid receptor-3 ול- protein-coupled receptor 41 G בתאי האיים הפנקראטיים, חומצות שומן קצרות שרשרת מסוגלות לעודד רעב הומוסטאטי על ידי העדפה של איתות של ghrelin ועיכוב הפרשת אינסולין (Liu וחב' ב-International Journal of Molecular Science משנת 2020, ו-Perry וחב' ב-Nature משנת 2016).
יש גם ראיות לכך שחומצות שומן קצרות-שרשרת יכולות לדכא רעב על ידי קישור ל-free fatty acid receptor-2 וכן קישור ל-G protein-coupled receptor 43, מה שיכול לגרום להפרשה של PYY ,GLP-1, אינסולין ולפטין (Li ןחב' ב-Gut משנת 2018, Chambers וחב' באותו כתב עת משנת 2015, ו-Kimura וחב' ב-Nature Communication משנת 2013).
מלבד עידוד של רעב הומאוסטאטי, חומצות שומן קצרות שרשרת ובמיוחד חומצה פרופיונית במעי הגס, יכולות להפחית את הרעב הנהנתני דרך עיכוב של מעגלי תגמול מוחיים (Byrne וחב' ב-American Journal of Clinical Nutrition משנת 2016).
לבסוף, חומצה אצטית המיוצרת על ידי חיידקים במעי הגס יכולה לחדור דרך מחסום דם-מוח (BBB) לעכב ישירות את נוירוני AgRP בהיפותלמוס (Frost וחב' ב-Nature Communication משנת 2014).
חומצה סוקצינית היא תוצר ביולוגי נוסף של חיידקים במעי הגס שיכולה להשפיע על ההומאוסטאזיס האנרגטי על ידי שליטה ברעב. מחקר הראה שאנשים עם obesity הם בעלי רמה מוגברת של חומצה סוקצינית בצירקולציה וההתערבות הדיאטתית באנשים אלהלאיבוד משקל כרוכה בשינויים בהרכב המיקרוביוטה, ובהפחתת ריכוזי חומצה סוקצינית בצירקולציה (Serena וחב' ב-IMSE Journal משנת 2018).

Indole, מטבוליט נוסף של המיקרוביוטה, יכול לדכא רעב על ידי עידוד ההפרשה של GLP-1 (Chimerel וחב' ב-Cell Report משנת 2018). בנוסף, מחקר הראה ש-indole מעודד יצירת טריטופן, שגורמת להפרשה של 5-hydroxytryptamine מתאים אנדוקריניים במעי (Ye וחב' ב-Cell Host Microbe משנת 2021). מחקרים אחדים הראו ש-5-hydroxytryptamine משחק תפקיד חשוב בדיכוי רעב על ידי שיפור הרגישות לאינסולין והשפעה על נוירוני AgRP (Nectow וחב' ב-Cell משנת 2017, ו-D' Agostino וחב' ב-Cellular Metabolism משנת 2018).
מיקרוביוטה במעי יכולה גם ליצור GABA מחומצה גלוטמית במזון, וכידוע GABA היא אחת מהמולקולות החשובות המתווכת בציר מעי-מוח, כולל וויסות נוירוני-AgRP (KIm וחב' ב-Journal of Neuroscience משנת 2015, ו-Krashes וחב' ב-Cellular Metabolism משנת 2013).
אנשים עם השמנה מכילים פחות נוכחות של מיקרואורגניזמים במעי המסוגלים להתסיס חומצה גלוטמית, מה שגורם לעלייה בריכוזי חומצה גלוטמית בצירקולציה (Liu וחב' ב-Nature Medicine משנת 2017), מספר מחקרים הראו שהמיקרוביוטה במעי יכולה לייצר חלבונים הקרויים peptidomimetics, המחקים את המבנה והתפקיד של חלבונים מווסתי רעב כגון PYY, ghrelin ולפטין (Fetissoy וחב' ב-Nutrition משנת 2008).
אחת הדוגמאות הטובות ביותר של peptidomimetics הוא cascinolytic peptidase B (להלן ClpB) המיוצר על ידי E. coli.
באופן ספציפי מודלים של חיות in vivo הראו שבדומה ל-α-MSH, ללClpB מגדיל את ריכוזי GLP-1 ושל PYY בנסיוב, ומשפעל נוירונים בהיפותלמוס המדכאים רעב (Breton וחב' ב-Cellular Metabolism משנת 2016).

הבקרה הגנטית של רעב:

למרות שההשפעה של גורמים סוציו-אקונומיים, פסיכולוגיים ותרבותיים על התנהגות אכילה ברורה, התפקיד של הגנטיקה בהשפעה על העדפות אכילה, טעם, איכות וכמות של צריכת מזון, פחות ברור.
אף-על-פי-כן ישנן מספר דוגמאות של מפגעים מונוגניים נדירים הגורמים להיפרפגיה ול-obesity (Holsen וחב' ב-Obesity משנת 2006).
תסמונת Prader-Willi שהיא מצב גנטי הכרוך עם שמט (deletion) של אתר 11-13q בכרומוזום 15, היא דוגמה פרוטוטיפית של מפגע גנטי עלול לגרום רעב שאינו יודע שובע וכתוצאה מכך ל-obesity במהלך הילדות (Greenswag ב-Developmental Medical Childhood Neurology משנת 1987).
ילדים עם תסמונת זו, סובלים מסיבוכים של obesity חמורה, הכוללת סוכרת type 2 וכשל לבבי, והם שורדים נדירות עד גיל 25-30 שנה.
וריאנטים גנטיים של loss-of-function של הגן המקודד ללפטין (LEP) על כרומוזום 7q31.3 או של הקולטן שלו (LEPR) גם כן מובילים להתנהגות אכילה לא נורמלית המתבטאת בהופעת השמנה בגיל צעיר (Montague וחב' ב-Nature משנת 1997, ו-Clement וחב' ב-Nature משנת 1998).
צורות נדירות אלו של obesity גנטית מאשרות את התפקיד הקריטי של מסלולים ספציפיים של בקרה על רעב והומאוסטאזיס. יחד עם זאת, צורות לא גנטיות של obesity מהוות פחות מ-7% מהמקרים של obesity בילדים (Farooqi ו-O'Rhilly ב-Endocrinology Reviews משנת 2006).

רעב הנשלט על ידי מיקרוביוטה:

המיקרוביוטה במעיים מורכבת מסימביוטים המספקים למאחסן הגנה מפני פתוגנים ותורמים למערכת החיסון שליטה על תפקודים מטבוליים חשובים, כולל מטבוליזם של האנרגיה.
בנוסף, המיקרוביוטה מספקת למאחסן אנרגיה דרך שחרור של אנזימים ומטבוליטים טרופיים כגון חומצות שומן קצרות שרשרת (Fetissov ב-Nature Review of Endocrinology משנת 2017).
כיוון שרעב תלוי מאוד בקשר הדו-כיווני של מעי-מוח, המיקרוביוטה של המעי משפיעה גם במעגלי הרעב של המאחסן (van de Wouw ב-Journal of Nutrition משנת 2017).
מספר מנגנונים הכורכים מסלולים סיסטמיים ועצביים, או על ידי השפעה ישירה על הרעב דרך הורמונים או על ידי יצירת מטבוליטים המשפיעים ישירות על הרעב, נחקרו.
רוב המחקר בתחום זה התבצע במודלים של חיות, או שהתבסס על מחקרים קליניים במדגמי אדם קטנים.

ניסויים קליניים שכוונו לאפנן את המיקרוביוטה של המעי להפחתת רעב על ידי התנהלות עם המשקל הניבו תוצאות סותרות ( Álvarez-Arrañoו-Martín-Peláez ב-Nutrients משנת 2021, וLeong- וחב' ב- JAMA Netw Open משנת 2021).

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
16/02/2025
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן