פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב. 
החיסון כנגד HBV מונע הדבקה עם HDV על ידי מניעה של הדבקה עם HBV. שילוב של חיסון כנגד HBV ו-HDV בלידה מונע העברה של שני נגיפים אלה מהאם לילוד. החיסון כנגד HBV מומלץ גם כן למקרים של הדבקה במגע מיני, ולמגעים בתוך המשפחה, של אנשים מודבקים עם HDV הרגישים ל- .HBV
יחד עם זאת, אין חיסון המגן על אנשים מודבקים עם HBV מהדבקה עם .HDV לפיכך, הדרך המניעתית היחידה לאלה עם הדבקה כרונית של HBV היא להימנע ממגע מיני עם אנשים מודבקים עם HDV.
מחקר עדכני בחיות קטנות הגיע למסקנה שחיסון תוך שימוש באנטיגנים של HBV ושל HDV, כגון המקטע preS1 של HBsAg ושל HDAg גדול, גרם ליצירת נוגדנים שעשויים להגן מפני הדבקה כפולה של HDV-HBV, או של HDV superinfection בעכברים מודבקים עם HBV (Burm וחב' ב-Gut משנת 2023).
התבטאויות ותוצאות של הדבקה עם HDV:
הדבקה כפולה חריפה של HBV-HDV יכולה להתבטא כהפטיטיס חריפה, המלווה על ידי פינוי של שני הנגיפים, למרות שהסיכון של כשל כבדי חריף גבוה יותר באלה עם הדבקה כפולה חריפה של HDV-HBV מאשר אלה עם הדבקה יחידנית של HBV (Smedile וחב' ב-Lancet משנת 1982).
הדבקת-על עם HDV יכולה להתבטא כהפטיטיס חריפה באדם שהיה מודבק קודם לכן עם HBV כרוני בלתי מאובחן, או כהחמרה של מחלת כבד כרונית באדם עם HBV כרונית. הדבקת-על עם HDV לרוב מתבטאת בהדבקה כרונית של החיסון כנגד ,HBV ומונעת הדבקה עם HDV על ידי מניעה של הדבקה עם .HBV
שילוב של חיסון כנגד HBV ו-HDV בלידה מונע העברה של שני נגיפים אלה מהאם לילוד. החיסון כנגד HBV מומלץ גם כן למקרים של הדבקה במגע מיני, ולמגעים בתוך המשפחה, של אנשים מודבקים עם HDV הרגישים ל-HBV.
יחד עם זאת, אין חיסון המגן על אנשים מודבקים עם HBV מהדבקה עם .HDV לפיכך, הדרך המניעתית היחידה לאלה עם הדבקה כרונית של HBV היא להימנע ממגע מיני עם אנשים מודבקים עם HDV. מחקר עדכני בחיות קטנות הגיע למסקנה שחיסון תוך שימוש באנטיגנים של HBV ושל HDV כגון המקטע preS1 של HBsAg ושל HDAg גדול, גרם ליצירת נוגדנים שעשויים להגן מפני הדבקה כפולה של HDV-,HBV או של HDV superinfection בעכברים מודבקים עם HBV ( Burmוחב' ב-Gut משנת 2023).
אינדיקציות לטיפול ב-HDV:
כל המטופלים עם HDV כרוני, דהיינו חיוביים ל-HDV-RNA עם רמה מוגברת של alanine aminotransferase או ראיות לפיברוזיס בכבד, אמורים להיות מועמדים לטיפול אנטי-נגיפי עם תכשירים יעילים ובטיחותיים (Tapper ו- Parikh ב-JAMA משנת 2023).
נכון להיום pegylated interferon α הוא הטיפול היחיד ל-HDV שמשמש ברוב הארצות. אלה עם וירמיה של HDV וראיות לפיברוזיס כבדי ללא הוריות נגד, אמורים להיות מטופלים עם pegylated interferon α-2a. במספר מדינות באירופה bulevirtide זמין, אם כי המינון של הטיפול נותר בלתי ברור. תוצאות של ניסויים קליניים אקראיים ב-phase 3 של bulevirtide ושל ,lonafarnib יכולים להביא להרחבת מגוון החלופות של הטיפולים ל-HDV כרוני. טיפולים עם bulevirtide או עם pegylated interferon α אינם מומלצים למטופלים עם שחמת באִי-סְפִיקָה, ואלה אמורים לשקול השתלת כבד.
אינטרפרון אלפא:
אינטרפרון מעכב רפליקציה של HDV ומשפעל את התגובות החיסוניות כנגד הנגיף.
ניסוי קליני אקראי בו 41 מטופלים עם הפטיטיס D כרוני, חולקו לשלוש הזרקות תת-עוריות בשבוע של 9 יחידות אינטרפרון α, או של 3 יחידות אינטרפרון, או כאלה שקיבלו פלצבו. הטיפולים נמשכו 48 שבועות ונמצא שאינטרפרון α במינון הגבוה הגדיל את היחס של מטופלים בהם לא ניתן היה לגלות HDV RNA בסוף תקופת הטיפול (71% לעומת 36% לעומת 0%, בהתאמה) (Etzion וחב' ב-Hepatology משנת 2023, Asselah וחב' ב-J Hepatol משנת 2021, Bazinet וחב' ב-Hepatol Commun משנת 2020, Etzion וחב' ב-J Hepatol משנת 2023, ו-Wedemeyer וחב'ק ב-J Hepatol משנת 2023).
במעקב של 12 שנים, התמותה ממחלת כבד או השתלת כבד התרחשה ב-2 מתוך 14 מטופלים עם 9 יחידות אינטרפרון α, בהשוואה ל-7 מתוך 14 מטופלים עם 3 יחידות של התכשיר, ו-7 מתוך 13 מטופלים עם פלצבו (Lao וחב' ב-Gastroenterology משנת 1999).
מניעת ההדבקה עם HDV:
החיסון כנגד HBV מונע הדבקה עם HDV על ידי מניעה של הדבקה עם HBV. שילוב של חיסון כנגד HBV ו-HDV בלידה מונע העברה של שני נגיפים אלה מהאם לילוד. החיסון כנגד HBV מומלץ גם כן למקרים של הדבקה במגע מיני, ולמגעים בתוך המשפחה, של אנשים מודבקים עם HDV הרגישים ל-HBV.
יחד עם זאת, אין חיסון המגן על אנשים מודבקים עם HBV מהדבקה עם HDV. לפיכך, הדרך המניעתית היחידה לאלה עם הדבקה כרונית של HBV היא להימנע ממגע מיני עם אנשים מודבקים עם HDV.
מחקר עדכני בחיות קטנות הגיע למסקנה שחיסון תוך שימוש באנטיגנים של HBV ושל HDV, כגון המקטע preS1 של HBsAg ושל HDAg גדול, גרם ליצירת נוגדנים שעשויים להגן מפני הדבקה כפולה של HDV-HBV או של HDV superinfection בעכברים מודבקים עםHBV (Burm וחב' ב-Gut משנת 2023).
הדבקת-על עם HDV מאופיינת על ידי הדבקה כרונית עם HDV-HBV, המוגדרת כווירמיה של HDV הנמשכת מעל 6 חודשים, אם כי ההתפוגגות של הדבקה כרונית זו (הבאה לביטוי באי היכולת לגלות HDV-RNA) בערך ב-20-30% מהמטופלים, בדרך כלל לאחר שנים רבות מההדבקה. איבוד של Ag מדווח רק לעתים נדירות (Chin וחב' ב- Dig Dis Sci משנת 1988).
HDV מפריע לרפליקציה של HBV (Lucufura וחב' ב-Journal of Hepatology משנת 2023). לפיכך רוב המטופלים עם הפאטיטיס D כרונית הם בעלי רמות נמוכות של HBV-DNA (Sagnelli וחב' ב-Infection משנת 1991).
אף-על-פי-כן להפאטיטיס D כרוני יש מסלול מואץ עם התקדמות מהירה יותר לצירוזיס, ושיעור גבוה יותר של תמותה ממחלת כבד ולהפאטו-קרצינומה מאשר יש להדבקה בלעדית עם HBV. בערך 30-70% מהמטופלים עם הפטאטיטיס D כרוני, לוקים בצירוזיס בשעת האבחון, ו-15% מתוך 50% מהמטופלים עם הפאטיטיס D כרוני שלא לקו בצירוזיס בעת האבחון פיתחו צירוזיס תוך 5 שנים מהאבחון.
למעלה מ-50% מהמטופלים עם הפאטיטיס D כרוני נפטרו תוך 10 שנים (Yurdaydin וחב' ב-Journal of Virology & Hepatology משנת 2010). מטופלים עם הפטיטיס D כרונית הם בעלי קצב שונה של התקדמות המחלה (Tapper ו-Parikh ב-JAMA משנת 2023, ו-Kamal ו-Aleman ב-Liver International משנת 2023).
במחקר שכלל 1,576 מטופלים עם הפאטיטיס D כרונית מ-15מדינות, 7.5% עד 30.4% מהמטופלים פיתחו משבר קליני או קרצינומה הפטו-צלולרית, או שהזדקקו להשתלת כבד. ההטרוגניות של תוצאי המחלה הייתה כרוכה באזור הגיאוגרפי של המטופל.
אבחון:
הדבקה חריפה משולבת של HDV-HBV מאובחנת על ידי נוכחות סימולטנית של HBsAg ושל IgM anti-HBc וכן של HDV RNA. נוכחות של HDAg בנסיוב יכולה להימשך רק מספר ימים. לכן אין בדיקות של HDV-RNA לא מתבצעות, ואילו בדיקות ל- anti-HDV( IgGו-IgM) עשויות להיות הסמן היחידי להדבקה משולבת חריפה של HDV-HBV, למרות שהופעת סמן זה עלולה להתעכב מספר חודשים.
האבחון של הדבקה עם HDV מאושר על ידי גילוי של HDV RNA בנסיוב. העיבוד הדיאגנוסטי צריך לכלול הערכה של סיבות אחרות להפאטיטיס החריפה כגון הפאטיטיס A ו-C, ונזק לכבד כתוצאה מטיפול עם תרופות מסוימות.
הדבקה עם HBV מודגשת על ידי ההיעלמות של HBsAg וההופעה של נוגדן כנגד HBV שממוקם על שטח הפנים, וההיעלמות של HDV RNA. בדיקת HDV צריכה להתבצע במטופלים עם HBV חריפה, בעיקר באלה עם כשל כבדי חמור וגומי סיכון להדבקה עם HDV.
בדיקות סקר:
ההנחיות הבינלאומיות לסקר-HDV, משתנות מבדיקות לכל האנשים שנמצאו חיוביים ל- HBsAg(Chang וחב' ב-Journal of Chinees Medical Association משנת 2022), לבדיקות סקר רק לאלה עם מחלת כבד פעילה למרות רמות נמוכות או אף בלתי ניתנות לגילוי של HBV-DNA.
ההמלצות של האיגוד האמריקני למחלת HBV, תומכות בבדיקות של נבדקים שנמצאו חיוביים בבדיקת ,HBsAg ונמצאים בסיכון גבוה של HDV, כולל נשאים של HI, צורכי תרופות בהזרקה, גברים הומוסקסואליים, ומהגרים מאזורי עולם אנדמיים מאוד ל-HDV. שיעורי בדיקות סקר של HDV בקרב אלה שנמצאו חיוביים ל-HBsAg נמוכים בארה"ב (1-9%) בה מומלץ לבצע בדיקות על רקע סיכון, וגם באירופה (8-35%) בה מומלץ לבצע בדיקות באופן אוניברסלי.
זאת כנראה בגלל המודעוּת ל-HDV בהנחה שהדבקה עם HDV נדירה, או בהנחה שהמטופל הוא בסיכון נמוך להידבק ב-HDV, עם הגדלת ההכרה שהדבקה עם HDV מאובחנת באופן נמוך, למרות שהנזק לכבד עלול להיות גדול, מזה שנגרם על ידי הדבקה יחידנית עם HBV והעובדה שטיפולים במקרי HDV אמורים להיות מאושרים בקרוב, רבים מהמומחים ממליצים על בדיקות סקר אוניברסליות של אלה החיוביים ל-HBsAg, ואם אלה מתקבלים חיוביים יש ללוות אותם עם בדיקת HDV-RNA.
מחקר אחד מספרד, מצא שהכנסת בדיקת נוגדנים ל-HDV במטופלים חיוביים ל-HBsAg, העלתה את שיעורי האבחון של HDV מ-7.6% ל-93.0% (Palom וחב' ב-JHEP Report משנת 2022).
ראוי לציין ש-60% מאלה שנמצאו חיוביים היו ללא גורמי סיכון להדבקה עם HDV. מחקר אחר הראה שסקר אוניברסלי הוא בעל עלות-יעילות טובה, במדינות עם שכיחות נמוכה של HBV, או עם שכיחות גבוהה של ,HDV אך לא במדינות עם שכיחות גבוהה של HBV ושכיחות נמוכה של HDV (Razavi וחב' ב-Journal of Hepatology משנת 2020).
הטיפול ב-HDV:
Pegylated interferon α-2a ניתן בהזרקה תת-עורית אחת לשבוע במינונים של 180 מיקרוגרם למשך 48 שבועות. טיפול זה כרוך בתופעות לוואי כגון עייפות, תסמינים דמויי-שפעת, דיכאון, נויטרופניה, ותרומבוציטופניה כמו גם הסיכון להשרות החמרה של הפטיטיס מסיבה של מחלה אוטו-אימונית.
Bulevirtide:
תכשיר זה הוא ליפו-פפטיד המורכב מ-47 חומצות אמינו ומקטע pre-S1 של .HBsAg הוא חוסם את האינטראקציה בין HDV ושל HBV עם הקולטן ההפאטוציטי שלהם. Bulevittide ניתן בהזרקות יומיומיות תת-עוריות ונסבל היטב, למרות שהוא כרוך בעלייה קטנה ברמות של חומצת מרה.
ניסויים קליניים ב-phase 2 הראו שעד 77% מהמטופלים השיגו ירידה גדולה ברמות של HDV-RNA לאחר 24 שבועות של 2, 5 או 10 מיליגרם במינונים של bulevirtide יחידני, ושיעורים גבוהים יותר של תגובה וירולוגית הושגו בטיפול משולב של bulevirtide עם pegylated interferon α Wedemeyer) וחב' ב-Journal of Hepatology משנת 2020, ו-Lambertico וחב' באותו כתב-עת משנת 2022) בשנת 2020, הרשות האירופית הרפואית העניקה אישור מותנה לטיפול יומי של 2 מיליגרם bulevirtide, ובחודש יולי 2023 נתנה רשות זו אישור סטנדרטי לטיפול זה במטופלים עם HDV כרוני ומחלת כבד.
ההשפעה האנטי-נגיפית של מינון 2 מיליגרם של buloevirtide יחידני אושרה במספר ניסויים באירופה, שהראו שלמעלה מ-50% מהמטופלים השיגו ירידה משמעותית ברמות HDV RNA לאחר 24 שבועות טיפול, כאשר חלק מהמטופלים השיגו רמה בלתי ניתנת לגילוי של HDV RNA בטיפול מתארך (Loglio וחב' ב-Journal of Hepatology משנת 2022, Jachs חב' ב-Aliment Pharmcological Therapy משנת 2022, ו-Dietz-Fricke וחב' ב-JHEP Report משנת 2023).
הטיפול במינונים של 2 מיליגרם נראה בטיחותי באלה עם צירוזיס שמור ויתר לחץ-דם שערי (Degasperi וחב' ב-Journal of Hepatology משנת 2022).
הוספה של pegylated interferon α הגדילה משמעותית את שיעורי התגובה הנגיפית, כאשר ב-5% מהמטופלים נצפתה העלמות מוחלטת של .HBsAg נתונים מניסויים תצפיתיים באירופה הראו ש-bulevirtide עשוי לשפר תוצאים קליניים במטופלים עם צירוזיס.
נמשיך ונדון בהפטיטיס D במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
25/02/2024
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
