Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

הפטיטיס D – חבר חדש במשפחת הנגיפים גורמי תחלואת כבד – חלק ג

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

 

לקריאת חלק ב' לחץ כאן    לקריאת חלק א' לחץ כאן

 

תכשירים לטיפול ב-HDV:

Lonafarnib: תכשיר זה ניתן פומית ומעכב את האנזים farnesyltransferase הכרוך בפרנילציה של HDAg שהוא שלב חיוני בהתכנסות של חלקיק ה-HDV. תכשיר ה-lonafarnib מאושר בארה"ב ובאירופה לטיפול ב-progeria שהיא מחלה גנטית נדירה ביותר הגורמת להזדקנות מואצת ולמוות במצב קליני של זקנה בגיל העשרה.
לטיפול יחידני של תכשיר זה יש השפעה אנטי-נגיפית, אם כי מינונים גבוהים שלו כרוכים בתופעות לוואי חמורות של דרכי המעיים, כולל בחילה, שלשולים ואיבוד משקל. לפיכך עברו לטיפול במינון נמוך יותר של lonafarnib משולב עם ritonavir, שהוא מעכב של cytochrome P450-3A4.

טיפול משולב זה מכוון להפחתת השפעות הלוואי של lonafarnib אך עדיין להשיג יעילות גבוהה של רמות בתר-ספיחה של lonafarnib כנגד HDV (ללYurdaydin וחב' ב- Hepatologyמשנת 2022).
בניסוי קליני ב-phase 2, בהשתפות 55 מטופלים, 50 מיליגרם ביחד עם 100 מיליגרם ritonavir פעמיים ביום, הביאו לתגובה רצויה של הנגיף. ב-phase 3 של ניסוי D-LIVR, חולקו 407 מטופלים באופן אקראי ל-4 קבוצות: טיפול עם lonafarnib משולב עם ritonavir עם או בלי pegylated interferon α, טיפול יחידני עם pegylated interferon 2α, וטיפול עם פלצבו, כל אלה למשך 48 שבועות. תוצאות ראשוניות הראו תגובה משולבת של 19%, 10%, 10% ו-2% בסוף הטיפולים, ו-26%, 16%, 15% ו-0% , בהתאמה, לאחר 24 שבועות טיפול.

 

טיפול עם interferon α:

אינטרפרון מעכב את הרפליקציה של HDV, ומשפעל את התגובה החיסונית כנגד הנגיף. ניסוי קליני אקראי בו 41 מטופלים עם HDV חולקו ל-3 הזרקות תת-עוריות בשבוע של אינטרפרון מינון של 9MUאו 3MU, או לאלה שלא טופלו למשך 48 שבועות, הראה שהמינון הגבוה של אינטרפרון הגדיל את מספרם של מטופלים ללא אפשרות לגלות בהם HDV RNA (71%, 36% או-0%, בהתאמה, בסוף הטיפול. במעקב של 12 שנים, מוות כתוצאה מכשל כבדי או לאחר השתלת כבד התרחש ב-2 מתוך 14 המטופלים במינון של 9MU, בהשוואה למוות מסיבות דומות שהופיע ב- 7 מתוך 14 מטופלים במינון של 3MU, וב-7 מתוך 13 לא מטופלים מקבוצת הביקורת.
בדיקות היסטולוגיות מצאו ידידה בתהליכי דלקת בכבד כמו גם פיברוזיס במטופלים במינון הגבוה, למרות שנמצאו במטופלים אלה רמות ניתנות לגילוי בנסיוב של HDV RNA.
היעילות של איטרפרון α2 כמו גם זו של pegylated interferon 2α הודגמה גם ניסויים אקראיים נוספים. ניסוי ,HIDIT-I בו השתתפו 61 מטופלים שחולקו ל-2 קבוצות: אלה שטופלו עם pegylated interferon α בשילוב עם adefovir, או אלה שטופלו יחידנית עם adefovir למשך 48 שבועות. בסוף הטיפולים ב-23% מהמטופלים טיפול משולב לא ניתן היה לגלות HDV RNA, בעוד שבאלה שטופלו עם adefovir בלבד, ניתן היה לגלות HDV RNA בכל המטופלים. בניסוי HIDIT II חולקו 120 משתתפיו לשתי קבוצות, של pegylated interferon 2α עם או בלי tenofovir למשך 96 שבועות.

רמות בלתי ניתנות לגילוי של HDV RNA או ירידה משמעותית שלו הושגה ב-48% מאלה שקיבלו טיפול משולב, לעומת 33% מאלה שטופלו רק עם pegylated interferon 2α בסוף הטיפולים, או ב-31% ו-23%, בהתאמה, לאחר 24 שבועות טיפול.
בניסוי HIDIT-II רוב הנבדקים עם ביופסיה של הכבד בשבוע ה-96, היו בעלי היסטולוגיה יציבה או משופרת. בסך הכול, ניסויים קליניים אקראיים הראו שאינטרפרון-α ו-pegylated interferon αיכולים לעכב את הרפליקציה של ,HDV עם 30% מהמטופלים משיגים רמות בלתי ניתנות לגילוי של HDV RNA לל24 שבועות לאחר הטיפול, אם כי הישנות המשבר הנגיפי יכולה להתרחש לאחר 10 שנים.

 

Pegylated interferon lambda:

אינטרפרון λ יכול להשרות פעילות אנטי-נגיפית דומה לזו של אינטרפרון α אך שלא בדומה לקולטן של אינטרפרון α שיכול להופיע על פני רוב סוגי התאים, הקולטן של אינטרפרון λ מוגבל לתאים ממקור אפיתליאלי (Sommereyns וחב' ב-PLoS Pathol משנת 2008). Pegylated interferon λ נסבל טוב יותר מאשרpegylayed interferon α במטופלים עם הפטיטיס B ו-C , למרות שעובדה זו לא הוכחה במצבים אחרים (Muir וחב' ב-J Hepatol משנת 2014, ו-Chan וחב' באותו כתב עת משנת 2016).
ניסוי LIMT-I ב-phase 2 ביצע הערכה ב-33 מטופלים של יעילות pegylated interferon λלאחר 48 שבועות טיפול. בנקודת הזמן של 24 שבועות, 36% מתוך אלה שטופלו עם תכשיר זה במינון של 180 מיקרוגרם אחת לשבוע נמצאו שליליים ל- ,HDV RNAבעוד שטיפול במינון של 120 מיקרוגרם הביא להיעלמות HDV RNA ב-16% מהמטופלים.
לא נרשמו שינויים משמעותיים בספירת תאי הדם, ורק מטופל אחד סבל מדיכאון. שמונה מהמטופלים נטשו את הניסוי בגלל היפר-בילירובינמיה, שהתפוגגה עם הזמן.

 

Bulevitide:

תכשיר זה הוא ליפופפטיד הכולל 47 חומצות אמינו מהמקטע הקדם-S1 של HBsAg. הוא חוסם את האינטראקציה בין הוויריונים של HDV והקולטן ההפטוציטי הפולי-פפטידי sodium taurocholate.
התכשיר ניתן מדי יום בזריקה תת-עורית והוא נסבל היטב, למרות שהוא כרוך בעלייה קלה ברמות חומצות מרה. ניסויים קליניים ב-phase 2 הראו שעד 77% מהמטופלים, השיגו ירידה מסיבית או אף באי היכולת לגלות את רמת HDV RNA לאחר 24 שבועות של טיפול במינונים יומיים יחידניים של 2, 5 או 10 מיליגרם bulevirtide. תגובות נגיפיות אף גבוהות יותר הושגו כאשר התכשיר ניתן בשילוב עםipegylated interferon α..

ניסוי MYR301 ב-Phase 3 חילק 150 מטופלים לאלה שטופלו יחידנית עם bulevitide במינון יומי של 2 מיליגרם למשך 144 שבועות, לאלה שהמינון היומי שלהם היה 10 מיליגרם, לאל שלא טופלו במשך 48 הימים הראשונים של הניסוי, ולאחר מכן טופלו עם התכשיר במינו יומי של 10 מיליגרם למשך 96 שבועות. לאחר 48 שבועות, התגובה הנגיפית הופיעה ב-71%, 76% ו-4%, בהתאמה בשלושת קבוצות המטופלים, והתגובה הביוכימית הייתה 51%, 56% ו-12% בהתאמה בשלושת הקבוצות.
לאחר 96 שבועות, תגובה נגיפית מסיבית נרשמה ב-76% וב-82% מהמטופלים במינונים של 2 מיליגרם ו-10 מיליגרם, ואילו אי היכולת לגלות HDV RNA נרשמה ב20% ו-36% משתי הקבוצות הללו, ותגובה ביוכימית נרשמה ב-63% ו-64% משתי קבוצות, בהתאמה.
תופעות לוואי רציניות הופיעו ב-4% וב-8% של שתי הקבוצות. בשנת 2020 הרשות האירופית(EMA) נתנה אישור מותנה לטיפול ב-2 מיליגרם bulevirtide, ובשנת 2023 נתנה רשות זו אישור סטנדרטי לטיפול תחזוק באלה עם HDV כרוני, באופן יחידני או בשילוב עם אנלוג של נוקלאוטיד של HBV.

ההשפעה האנטי-נגיפית של מינוני 2 מיליגרם של bulevrtide יחידני אושרה במספר ניסויים תצפיתיים באירופה, שהראו שלמעלה מ-50% השיגו ירידה ניכרת ברמות HDV RNA לאחר 24 שבועות טיפול, כאשר מספר מטופלים אף הגיעו רמות בלתי ניתנות לגילוי של HDV RNA בהרחבת זמן הטיפולים. מינונים של 2 מיליגרם של תכשיר זה נמצאו בטיחותיים במטופלים עם מצבי צירוזיס שמורים, כאשר טיפול משולב עם pegylated interferon α אף שיפר את שיעורי התגובה הנגיפית, כאשר ב-50% מהמטופלים הייתה היעלמות של HBsAg. נ
תונים מניסויים תצפיתיים באירופה הראו ש-bulevirtide עשוי לשפר את התוצאים הקליניים במטופלים עם צירוזיס. קיימת אף דאגה מסוימת באשר לאפשרות של התלקחות HDV עם הפסקת הטיפול בתכשיר.

 

פולימר של חומצת גרעין:

REP-2139 כפולימר של חומצת גרעין, הוא נגזרת שעברה מתילציה של phosphorothionate oligodeoxyribonucleic acid החוסם את השחרור של חלקיקי HBsAg לתוך זרם הדם (Boulon וחב' ב-Antiviral Research משנת 2020). בניסוי קליני hase 2 ב-12 מטופלים , הם קיבלו REP-2139 כטיפול יחידני מלווה בשילוב עם pegylated interferon α, מלווה בטיפול יחידני עם pegylated interferon α למשך 63 שבועות.
בסוף הטיפול נמצא שב-9 מטופלים לא ניתן היה לגלות HDV RNA, ובמטופל אחד הייתה תגובה משולבת. שנה לאחר הפסקת הטיפול, נמצא ש-7 מהמטופלים היו עדיין ללא HDV RNA שניתן לזהותו, וב- מהמטופלים נמצאה תגובה משולבת. במהלך הטיפול רמות האנזיםALT (alanine aminotransferase) היו מוגברות (מעל 300U/Lב-4 מהמטופלים.

מחקר רטרוספקטיבי הראה שהסיכון להפאטו-קרצינומה במהלך 5 שנים היה 13% מהמטופלים עם צירוזיס כתוצאה מהדבקה עם HDV לעומת סיכון של 2-4% באלה עם הדבקה של HBV בלבד.
שלוש סקירות סיסטמטיות ומטה-אנליזות הראו ש-HDV כרוני היה כרוך בעליית סיכון של פי-1.3 עד 2.8 ללקות בהפאטו-קרצינומה בהשוואה להדבקה יחידנית עם HBV(Roulot וחב' ב-Journal of Hepatology משנת 2020, Alfaiate וחב' באותו כתב עת מאותה שנה, ו-Kamal וחב' ב-Journal of Viral Hepatology משנת 2021).

 

התבטאות ותוצאים של הדבקה עם הפטיטיס D:

הדבקה משולבת חריפה של HBV-HDV, יכולה להופיע כהפטיטיס חריפה המאופיינת בדרך כלל על ידי פינוי של שני הנגיפים, אם כי הסיכון של כשל כבדי חריף גדול יותר במטופלים עם הדבקה יחידנית חריפה עם HBV בלבד, נמצא באופן קבוע ש-HDV RNA עיקש הוא הגורם החשוב ביותר הכרוך בהתקדמות המחלה לצירוזיס ולתמותה (Palom וחב' ב-Aliment Pharmacology & Therapy משנת 2020, Romeo וחב' ב-PLoS One משנת 2014, ו-Kamal וחב' ב-Hepatology משנת 2021).
גורמים נוספים הכרוכים בסיכון מוגבר של התקדמות מחלת הכבד, כוללים גנוטיפ HDV, רמות מוגברות של ,HBV-HDV סוכרת, obesity ושתיית אלכוהול (מעל 2 כוסות יין מדי יום לגבר, או שתייה של מעל כוס אחת ליום לאישה).

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
03/03/2024

לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם שימושך בכלי כלשהו באתר טבעלייף כולל מחשבון הקלוריות וכולל פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים