Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

הפטיטיס D – חבר חדש במשפחת הנגיפים גורמי תחלואת כבד – חלק א

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

בשנת 2020 זכה Harvey Alter בפרס נובל לרפואה על תגלית הפטיטיס C, שנקרא בראשית דרכו "Non A, non B hepatitis".
רבים התייחסו ל-Alter בחוסר אמון כאשר פרסם את התגלית של הפטיטיס C, וכעת אנו מתוודעים לחבר חדש במשפחת הפטיטיס, והכוונה להפטיטיס D (להלן HDV). נגיף "חדש" זה מופיע ביחד עם הדבקה עם הפטיטיס B, וכיום ידוע על 12-72 מיליון בעולם ש-HDV הדביק (Miao וחב' ב-J Infect Dis משנת 2020, ו-Chen וחב' ב-Gut משנת 2019, ו-Stockdale וחב' ב-J Hepatol משנת 2020).
נגיף זה גורם להתרחשות מהירה יותר של שחמת הכבד (צירוזיס), ולשיעור גבוה יותר של קרצינומה הפטוצלולרית מאשר הפטיטיס B ו-C כשלעצמם (Caviglia וחב' ב-Viruses משנת 2022).

 

הפיזיולוגיה של הנגיף:

HDV נזקק ל-HBV על מנת לחדור לתוך הפטוציטים, ולהפריש ויריונים חדשים.
הדבקה משותפת של HDV-HBV מלווה על ידי פינוי של שני הנגיפים בערך ב-95% מהנדבקים, בעוד שהדבקת-על עם HDV באנשים שנדבקו עם HBV גורמת להדבקה כרונית בלמעלה מ-90% מהנדבקים.
הדבקה כרונית עם HDV גורמת להתקדמות מהירה יותר של מחלת כבד מאשר זו הנגרמת על ידי HBV לבדו.
בערך 30-70% מהנדבקים כרונית עם HDV מגיעים לשלב של שחמת, ו-50% מתוכם נפטרים עם מחלת כבד תוך 10 שנים מהאבחון. יחד עם זאת, מחקרים עדכניים מציעים שהתקדמות המחלה היא ווריאבילית וכן שלמעלה מ-50% מהנדבקים חווים מחלה אינדולנטית.

 

החיסון כנגד HBV מונע הדבקה עם HDV על ידי מניעת ההדבקה עם HBV, אך לא קיים עדיין החיסון להגן על הנדבקים עם HBV מפני הדבקה עם HDV.
אינטרפרון אלפא מעכב רפליקציה של HDV ומפחית את ההיארעות של אירועי כבד כגון קרצינומה הפטו-צלולרית, את הצורך בהשתלת כבד או תמותה מ-8.5% בשנה ל-3.3% בשנה.
תופעות לוואי של הטיפול באינטרפרון אלפא כגון עייפות, דיכאון, ודיכוי של מח העצם, שכיחות. אנלוגים של נוקלאוזידים של HBV כגון entcavir או tenovovir, אינם יעילים כנגד HDV.

ניסויי phase 3 אקראיים עם bulevitide המונע חדירת HDV לתוך הפטוציטים, הראו שבהשוואה לפלצבו השיג תכשיר זה תגובה ביוכימית של עד 56% מהמטופלים לאחר תקופה של 96 שבועות של טיפול חדשני עם bulevirtide, ו-19% תגובה לאחר 48 שבועות טיפול עם lonafarnib, ritonavir או עם טיפול עם אינטרפרון αד שעבר פגילציה. Bulevirtid אושר לאחרונה לטיפול ב-HVD באירופה, כאשר pegylated interferon α הוא התכשיר היחיד הזמין לטיפול ברוב הארצות.

 

נקדיש כמה שורות להסבר מהו התכשיר האחרון: pegylated interferon α (שם מותג (Pegasys) הוא תכשיר לטיפול בהפטיטיס B ו-C.
לטיפול בהפטיטיס C הטיפול עם Pegasys נעשה ביחד עם ribavirin ושיעורי הריפוי נעים בין 24-92%.
להפטיטיס B הטיפול ניתן באופן יחידני, בזריקה תת-עורית. תופעות הלוואי של Pegasys כוללות חום, כאבי ראש, עייפות, דיכאון, קושי להירדם, נשירת שיער ובחילה.
תופעות לוואי חמורות יותר כוללות פסיכוזיס, מפגעים אוטואימוניים, קרישי דם, והדבקות.
הפגילציה של התכשיר מגינה עליו מפני שבירה, והוא אושר לשימוש בארה"ב בשנת 2002. התכשיר אושר במרוצת השנים גם באירופה ובסין ובמדינות רבות נוספות לטיפול ב-HBV כרוני, וגם לטיפול ללימפומות של תאי T מסוימים. אחד היתרונות של תכשיר זה הוא בכך שמשך פעילותו ארוך.

 

נגיף HVD הוא נגיף RNA קטן הנעזר כאמור על ידי HBV לצורך החדירה להפטוציטים. לפיכך, HDV מדביק רק אנשים המודבקים עם HBV. ההדבקה עם HDV מתבצעת על ידי חשיפה פראנטרלית, כגון בהזרקת סמים אסורים, או במגע מיני (Niro וחב' ב-J Hepatol משנת 1999, ו-Strffolini וחב' באותו כתב עת משנת 1999).

HDV התגלה בשנת 1977 (Rizzetto וחב' ב-Gut משנת 1977), תוך בחינה של רקמת כבד אדם לזיהוי של אנטיגן הליבה של .HBV
ל-HDV יש היסטוריה אבולוציונית ארוכה, כיוון שמספר נגיפים דמויי-HDV זוהו בחיות אחרות כולל טרמיטים, מה שמצביע על כך שה-HDV הראשון החל לעשות דרכו לפני מיליוני שנים (Netter וחב' ב-Front Microbiol משנת 2021, ו-Pérez-Vargas וחב' ב-Viruses משנת 2021).

 

HDV מסווג כיום בין נגיפי Delta בתוך משפחת Kolmioviridae וזוהו עד כה 8 גנוטיפים שלו.
הגנום שלו הוא RNA חד-גדילי מעגלי המכיל 1,700 נוקלאוטידים, והוא נחשב לנגיף הפתוגני הקטן ביותר התוקף את האדם (Sureau ו-Negro ב-J Hpatol משנת 2016).
הויריונים בצירקולציה מכילים מולקולה בודדת של הגנום, המצויה בקומפלקס עם החלבון היחיד המקודד של HDV (hepatitis D antigen [HDAg]), ועם המעטפת של אנטיגנים של פני השטח שלHBV (HBsAg).
כאמור HDV נזקק לאינטראקציה עם חלבון פני HBV ועם פולי-פפטיד שהוא sodium taurocholate co-transporter שהוא למעשה קולטן על פני הממברנה של ההפטוציט.
הרפליקציה של HDV-RNA עושה שימוש בפולימרזות של RNA של הפונדקאי. HDAgהמתורגם מ-HDV ,RNA מופיע בשני איזופורמים: HDAg קטן, המשפעל את הרפליקציה, ו-HDAg גדול המעכב את הרפליקציה ומסייע ליצירת הוויריון. ל-HDAg הגדול יש הארכה C- טרמינלית, המכילה איתות של פרנסילציה שמאפשר הוספה של שייר פרנסילי המעודדת יצירה של ויריון (Glenn וחב' ב-Science משנת 2022).

 

נקדיש מספר מילים להסבר המושג prenylation או prensylation (הידוע גם כ-(lipidation).
מדובר בהוספה של מולקולות הידרופוביות לחלבון או למולקולות ביולוגיות. בדרך כלל קיימת ההשערה ששיירי prenyl (או 3-methylbut-2-en-1-yl) מסייעים להתקשרות לממברנות תאים, בדומה לעוגנים ליפידיים כגון GPI anchor, למרות שראיות ישירות לכך לא הושגו.
שיירי prenyl הקרויים גם שיירי isoprenyl, הם בעלי אטום מימן נוסף מאשר isoprene נמצאו חשובים לקישור של חלבון-חלבון דרך מקטעים קושרי prenyl.

 

אפידמיולוגיה:

הדרכים המקובלות ביותר להדבקה בנגיף במדינות עניות או מתפתחות, הם בחשיפה למחטי מזרקים מזוהמים, או לציוד בלתי סטרילי המשמש לפרוצדורות רפואיות, או על ידי שימוש משותף בפריטים מזוהמים ביתיים כגון מברשות שיניים. בערך 70% מהדבקות חדשות עם HDV במדינות מתפתחות קשורים להזרקת סמים אסורים, או במהלך קיום יחסי-מין בלתי מוגנים (Besombes וחב' ב-Gut משנת (2020).
הדבקה עם HDV דווחה בעולם כולו, אך השכיחות שלה היא פחות מ-1% באוכלוסייה הכללית צפון אמריקה ואירופה, וגדולה מ-2% בארצות אחדות בתת-הסהרה של אפריקה, במרכז אסיה, ובמזרח אירופה.
השכיחות האמיתית של הדבקה בנגיף HDV ברוב הארצות אינה ידועה בגלל מיעוט ביצועם של מחקרים אוכלוסיתיים.
המדינות עם שיעור גבוה של הדבקה כוללות את Benin, גאבון, מאוריטניה, מונגוליה ו-Nauru. השכיחות של HDV בקרב אנשים עם HBsAg נעה בין פחות מ-2% במספר מדינות מערביות ל-4% בערך במונגוליה.

השכיחות של נוגדן כנגד HDV בקרב מבוגרים עם HBsAg בארה"ב היא בין 3.4% ו-6 עד 43% (Kushner וחב' ב-J Hepatol משנת 2017, Patel חב' ב-Clin Infect Dis משנת 2019, ו-Nathani וחב' ב-J Viral Hepat משנת 2023).
התחום הרחב של שכיחות הנוגדנים כנגד HDV, משקף חוסר ביטחון בגלל המחקרים הקטנים בהיקפם, שנערכו עד כה באוכלוסיות השונות.
השכיחות של הדבקה עם HDV גבוהה יותר בקרב מטופלים עם מחלות כבד מתקדמות וכן באלה בסיכון גבוה של הדבקה כגון אלה המזרקים לעצמם סמים אסורים, ואלה בתעשיית המין, וכמו כן בקרב הומוסקסואלים, בקרב אלה העוברים דיאליזה, ובאלה נשאי HIV (Béguelin וחב' ב-Liver Int משנת 2023).
במספר מדינות כמו איטליה, השכיחות של ההדבקה עם HDV פחתה בלמעלה מ-50% בין השנים 1987 ו-2019, כתוצאה לחיסון של יילודים, אך דעיכה זו בהדבקות פסקה בעקבות הגירה המונית ממדינות אפריקאיות כגון לוב, שם שכיחות ההדבקה גבוהה (Stroffolini וחב' J Viral Hepat משנת 2020).

 

טיפול:

המטרה העיקרית של טיפול ב-HDV היא לשפר את התוצאים הקליניים על ידי מניעת שחמת, קרצינומה של הפטוציטים, ותמותה הקשורה לתחלואת כבד, זאת על ידי עיכוב הרפליקציה של HDV, והחלשת דלקת בכבד ופיברוזיס.
באופן אידיאלי נקודת הקצה של הטיפול ב-HDV, הוא הפינוי מהדם של HBsAg שנכרך עם שיפור התוצאים הקליניים, וכיוון ש-HBsAg נחוץ להשלים את מחזור חייHDV (Wranke וחב' ב-Hepatology משנת 2017).
הדיכוי של הרפליקציה של HDV עם HDV RNA בלתי ניתן לגילוי 24 שבועות לאחר הפסקת הטיפול עם pegylated interferon α, היה כרוך עם הישרדות נטולת-אירועים במטופלים עם הישנויות וירולוגיות במהלך מעקב ארוך (Heidrich וחב' ב-Hepatology משנת 2014).
יחד עם זאת, נקודות קצה אלו הושגו רק ב-30% מהמטופלים שטופלו על ידי pegylated interferon α (Abdrakhman וחב' ב-Antiviral Res משנת 2021).
בהתבסס על נתונים של מחקר קטן על אינטרפרון α, תגובה וירולוגית מוגדרת כירידה ב-HDV-RNA פי למעלה מ-100 או HDV RNA בלתי ניתן לגילוי ביחד עם תגובה ביוכימית (רמה נורמלית של alanine (aminotransferase (Farci וחב' ב-Gastroenterology משנת 2004).

הגדרות אלו של נקודות קצה אומצו על ידי סוכנויות מפקחות בהערכה של תרפיות חדשות. נכון להיום, אין טיפולים במקרים של HDV שאושרו על ידי ה-.FDA אינטרפרון α ו-pegylated interferon α הראו יעילות מסוימת בניסויים קליניים, אך הם אושרו רק לטיפול ב-HBV וב-HCV אך לא במקרים של .HDV

 

אנלוגים של נוקלאוטידים של HBV מעכבים את הרפליקציה של HBV על ידי עיכוב של HBV polymerase, אך הם אינם מעכבים את הרפליקציה של HDV RNA שעושה שימוש באנזימים של הפונדקאי (Niro וחב' ב-Aliment Pharmacol Ther משנת 2005, Wedemeyer וחב' ב-N Eng J Med משנת 2011, ו-Wedemeyer וחב' ב- Lancet Infect Dis משנת 2023).
יחד עם זאת, אנלוגים של נוקלאוטידים של HBV אמורים לשמש במטופלים עם HDV כרוני עם שחמת ורמות גבוהות של HBV DNA (מעל (2,000IU/ml) במטופלים עם שחמת, עם רמות גבוהות של alanine aminotransferase או באלה עם פיברוזיס, אלא אם כן המטופל מקבל pegylated interferon α שעשוי לעכב את הרפליקציה של HBV ושל HDV (Terrault וחב' ב-Hepatology משנת 2018, ו-Sarin וחב' ב-Hepatol Int משנת 2016).

 

נמשיך ונדון בהפטיטיס D במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
18/02/2024
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם שימושך בכלי כלשהו באתר טבעלייף כולל מחשבון הקלוריות וכולל פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים