חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

הפטיטיס B – הדבקה כרונית בהפטיטיס B חלק ג`

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת
תל-אביב.

לקריאת חלק ב’ לחץ כאן      לקריאת חלק א’ לחץ כאן

תרפיה פרופילקטית:
השפעול מחדש של HBV כתוצאה מתרפיה המדכאת את מערכת החיסון הוא סיבוך שעלול להיות
בפוטנציה קטלני. סקירה סיסטמתית הראתה ששפעול מחדש כזה לאחר הפסקת הטיפול ה-
immunosuppressive במטופלים
חיוביים ל-
HBsAg
התרחשה ב-4-68% מהמקרים (
Paul וחב’ ב-Annals of Internal Medicine משנת 2016).
שפעול מחדש של
HBV
ייתכן גם במטופלים שליליים ל-
HBsAg המכילים נוגדנים כנגד HBc, המקבלים תרפיה immunosuppressive כולל טיפול בנוגדנים חד-שבטיים כנגד CD20 דוגמת rituximab (Mozessohn וחב’ ב-Journal of Viral Hepatology
משנת 2015), או השתלת תאי-גזע המאטו-פויאטיים (
Seto וחב’ ב-Hepatology משנת 2017).
במטופלים כאלה כאשר השפעול מחדש מוגדר כ-
HBV
DNA
 הניתן לגילוי בנסיוב, דווח על שפעול מחדש של
הנגיף ב-40% במהלך של 2 שנות מעקב. נוכחות של נוגדנים אנטי-
HBc בהיעדר אנטיגן HBsAg, מעידה על חשיפה קודמת ל-HBV ועלולה לחשוף את מטופל
לשפעול מחדש של הנגיף. משך מוגבל של טיפול פרופילקטי עם אנלוגים של נוקלאוטידים,
ללא תלות בריכוז
HBV DNA הפחית
באופן יעיל שפעול מחדש של הנגיף במהלך ה-
immunosuppression (Haung וחב’ ב-JAMA משנת
2014).
פרט למטופלים ב-
immunosuppressors בסיכון נמוך, כגון azathioprine, mercaptopurine
או מתוטרקסאט, ניתן לטפל באנלוגים של נוקלאוטידים למשך 6 חודשים לפחות לאחר הפסקת
הטיפול ב-
immunosuppressors, ולמשך 12-18 חודשים לאחר הפסקת הטיפול בנוגדנים חד-שבטיים כנגד CD20.

לאחר השתלת כבד במטופלים עם נושאים
כרוניים של האנטיגן
HBsAg,
ניתן להמשיך בתרפיה עם אנלוגים של נוקלאוטידים ללא הגבלת זמן, שכן תכשירים אלה
נמצאו יעילים במניעת הישנות של הנגיף (
Fung וחב’ ב-Gastroenterology  משנת 2011).
הכישלון בחיסון יילודים כנגד
HBV
כרוך באימהות שרמת
HBV
DNA
 בדמן בעת ההיריון היה יותר גבוה מ-200,000 IU/ml, או שהן היו חיוביות ל-HBeAg ושרמת HBsAg בדמן הייתה גבוהה מ-10,000 IU/ml (Brown וחב’ ב-Hepatology משנת 2016).
מחקר אקראי בסין הראה שטיפול פרופילקטי עם
tenofovir
disoproxil fumarate
בנשים הרות חיוביות ל-HBsAg עם ריכוז DNA בדמן של מעל 200,000 IU/ml, הפחית משמעותית את הדבקת
התינוק בנגיף (
Pan
וחב’ ב-
New England Journal of Medicine משנת 2016).

אי-ודאות ומחלוקות באשר לטיפול:
בדרך כלל לא מומלץ על תרפיה אנטי-נגיפית בהדבקה כרונית של
HBV  במטופלים
חיוביים ל-
HBeAg
בהדבקה כרונית של
HBV,
באלה עם ריכוז גבוה של
HBV DNA עם ריכוז
נורמלי של
ALT,
וללא נזק לכבד הנגרם ממערכת החיסון.
ניסוי מבוקר ואקראי הראה יעילות מופחתת של דיכוי נגיף על ידי תרפיה באנלוגים של
נוקלאוטידים בפאזה המוקדמת של המחלה, כיוון שריכוזי
HBV DNA היו גבוהים בתחילת התרפיה
(
Chan וחב’ ב-Gastroenterology משנת 2014).
יתרה מכך, פיברוזיס בשלבים מתקדמים יכולה כבר להתקיים בעיקר באנשים קשישים בלבי
הדבקה מוקדמים עם
HBV
(על פי
Lai
וחב’ ב-
Journal of Hepatology משנת 2007). גורם נוסף שיכול להשפיע על ההחלטה האם להתחיל בתרפיה
בשלבי הדבקה מוקדמים, הוא ההיסטוריה המשפחתית של קרצינומה הפאטו-צלולרית,
שהסיכונים להתפתחותה גדלים במטופלים חיוביים ל-
HBsAg עד כדי 15.8% לעומת 7.5%
באלה השליליים ל-
HBsAg
(על פי
Loomba וחב’ ב-Clinical Gastroenterology & Hepatology משנת 2013).
תרפיה בשלבים  מוקדמים של המחלה רלוונטית גם לנושא של היענות המטופלים
לטיפולים ממושכים, ולמעמסה הכספית של טיפולים מתמשכים (
Kennedy וחב’ ב-Viruses משנת 2017).

כשל אקוטי של הכבד בהדקה כרונית של HBV:
כשל חריף של הכבד שיכול להתבטא בצהבת, בעיות קרישה, מיימת ואנצפלופתיה, יכול
להופיע במטופלים עם מחלת כבד כרונית. החמרה חריפה של הדבקה כרונית ב-
HBV, שבאה לביטוי בעלייה
פתאומית בריכוז של
HBV DNA,
ולאחריה עלייה ניכרת ברמת
ALT, עלולה להביא לתגובה אקוטית של הכבד במיוחד באנשים שלא היו
מאובחנים קודם לכן עם ההדבקה הנגיפית (
Li וחב’ ב-Journal of Hepatology משנת 2015).
כשל חריף כגון זה, אינו מגיב באופן אופטימלי לתרפיה עם אנלוגים לנוקלאוטידים,
המפחיתה אמנם את תוצאי המחלה, אך עדיין שיעורי ההישרדות לאחר 3 חודשי מעקב נמוכים
מ-60% (על פי
Garg
וחב’ ב-
Hepatology
משנת 2011).
מספר טיפולים נוספים הוצעו כדי לשפר את ההישרדות, כגון
N-acetylcysteine (על פי Lee וחב’ ב-Gastroenterology משנת 2009), או עם granulocyte colony-stimulating factor
(על פי
Garg
וחב’ ב-
Gastroenterology משנת 2012), או טיפול בהשתלת תאי-גזע מזנכימליים (Lin וחב’ ב-Hepatology משנת 2017), אולם יעילות
הטיפולים האחרונים לא הוכחה בניסויים מבוקרים, אקראיים וכפולי סמיות.

הפסקת הטיפולים באנלוגים של
נוקלאוטידים:

הועלתה השאלה האם הפסקת טיפולים אלה לאחר שנים של דיכוי מוצלח של הנגיף עשויה
להביא להמשך התגובה המדכאת את הנגיף לרמות של פחות מ-
IU/ml2,000  עם סיכון מופחת לסיבוכים ארוכי-טווח, תוך הגדלת
הפינוי מהנסיוב של האנטיגן
HBsAg.
האפשרות של גישה זו הודגמה בניסוי פרוספקטיבי של 33 מטופלים באירופה עם הדבקה כרונית
עם
HBV שהיו שליליים ל-HBeAg בהם הופסק הטיפול 
ארוך הטווח ב-
adefovir:
נמצא ש-55% מתוכם המשיכו ברמיסיה נגיפית, ואילו 33% מתוכם אף אבדו את ה-
HBsAg במהלך המעקב אחריהם (Hadziyannis וחב’ ב-Gastroenterology משנת 2012).
בהמשך פורסמה אנליזה סיסטמתית ממנה נובע ש-38.2% מבין נדבקים בנגיף שהם חיוביים ל-
HBsAg השיגו תגובה נגיפית
מתמשכת לאחר הפסקת הטיפול באנלוגים של נוקלאוטידים (
Papatheodoridis וחב’ ב-Hepatology משנת 2016). 

השכיחות של הישנות המחלה במטופלים
אסייתיים לאחר הפסקת הטיפול גבוהה מזו במטופלים לא-אסייתיים (עמדה על 57.9 עד
94.1% מהמטופלים באסיה (
Jeng
וחב’ ב-
Hepatology
משנת 2013).
יצוין שלמרות ניטור קפדני של המטופלים בהם הופסק הטיפול, וחידוש מהיר של הטיפול עם
התחדשות התסמינים, עדיין מתועדים התלקחויות חמורות של הפטיטיס עם רמות
ALT שמעל 1,000 IU/ml, על פי Seto וחב’ ב-Gut משנת 2015).
נראה שתנאי סביר להפסקת הטיפול היא ירידה משמעותית בריכוז ה-
DNA הנגיפי בכבד, אך לצורך
קביעה זו יש לבצע ביופסיה של הכבד. לסיכום נקודה זו, יש להדגיש שהפסקת טיפול
באנלוגים של נוקלטוטידים , רק במטופלים ללא שחמת. 

אינטראקציה של מפגעים מטבוליים עם HBV:
מפגעים מטבוליים כגון
obesity,
סוכרת, ותסמונת מטבולית, מחמירים את תוצאי המחלה הנגרמת מהדבקה ב-
HBV. כבד שומני שהוא המייצג
העיקרי של מחלת כבד לא-אלכוהולית, כרוך עם פיברוזיס מתקדמת של הכבד גם במטופלים עם
תכשירים אנטי-נגיפיים (
Garcia-Saenz-de-Sicilia ו-Duarte-Rojo
ב-
Clinical Gastroenterology
&
Hepatology
משנת 2018). 

                                 כבד שומני (steatosis of liver)   


לוח הזמנים של החיסון כנגד HBV:
נכון לשנת 2017, למרות שחיסון תינוקות יוּשׂם על ידי 186 מדינות, במדינות רבות לא
מקפידים על חיסון יילודים ב-24 שעות חייהם הראשונות. בבריטניה לדוגמה, מחסנים
בשבועות ה-8, 12 ו-16 לאחר הלידה (
Torjesen ב-British Medical Journal משנת 2017).
התחלה של חיסונים מספר שבועות לאחר הלידה, קלה יותר מבחינה לוגיסטית מאשר חיסון
יום לאחר הלידה, והוא עדיף מבחינת ההיענות לחיסון יום לאחר הלידה והוא מתאים יותר
במדינות בהן עיקר ההדבקה אופקית. אך במדינות בהן ההדבקה אנכית מאם ליילוד שיטת
החיסון המושהה אינה יעילה.
ראוי לציין שאפילו במדינה מפותחת ומתקדמת מבחינת השירותים הרפואיים כמו
ארה”ב, למעלה משליש מאלה המודבקים עם
HBV, החמיצו בעברם הזדמנויות לחיסון כנגד הנגיף (Weiser ולב’ ב-Annals of Internal Medicine
משנת 2018).
על פי הערכה, רק 16.7% מהאנשים המודבקים ב-
HBV בעולם כולו טופלו תרופתית כנגד הנגיף בשנת 2016.

הופעת תרפיות חדשות:
החיסרון העיקרי של האנלוגים של נוקלאוטידים הוא בצורך לטיפול למשך החיים. טיפולים
חדשים המיועדים להשגת פינוי מהנסיוב של
HBsAg המבטא ריפוי פונקציונלי מהדבקה ב-HBV, מצויים כעת בשלבי I ו-II של הניסויים הקליניים.
תכשירים חדשים אלה כוללים מעודדים של מערכת החיסון כגון אגוניסטים של
inarigvir כגון RIG-I ו-NOD2 (על פי Yuen וחב’ ב-Journal of Hepatology משנת 2018), והנוגדן nivolumab הפועל כנגד החלבון הקשור
לאפופטוזיס (או מות תאים מתוכנת), על פי
Verdon וחב’ ב-Hepatology
משנת 2017).
תכשירי חיסון אחרים הם
GS-4774
על פי
Boni וחב’ ב-British Journal of Hepatology
משנת 2017, ו-
TG-1050
על פי
Sprinzl
וחב’ ב-
Hepatology
משנת 2017). תכשירים אלה מראים הבטחה להפחתת ריכוז של
HBsAg, על ידי החשה של פינוי
אנטיגן נגיפי זה. 

תרופות אנטי-נגיפיות המיועדות לשלבים
שונים במחזור החיים של
HBV,
נמצאות גם כן בשלבי פיתוח. תכשירים אלה כוללים מולקולות
siRNAs הידועות גם כ-RNA התערבותי קטן או כמשתיקי RNA.
אלו מולקולות
RNA
דו-גדילי, שאורכן 20-25 זוגות בסיסים, והן מפריעות ל
ביטוי של גנים ספציפיים עם רצף נוקליאוטידים משלים. siRNA פועל גם במסלולים הקשורים ל-RNAi, למשל, כמנגנון נגיפי או
בעיצוב מבנה 
הכרומטין של הגנום. המורכבות של המסלולים
האלה נחקרת ומתגלה רק בזמן האחרון.
הפרעה על ידי
siRNA
לשעתוק של ה-
mRNA
של
HBV, הביאה לפיתוח של ARC-520 על פי Yuen וחב’ ב-Journal of Hepatology משנת 2018, לפיתוח של GLS4JHS על פי Ding וחב’ ב-Journal of Hepatology משנת 2017, ולפיתוח של ARB-1467 על פי Agarwal וחב’ ב-Hepatology משנת 2017.
תכשירים חדשים בפיתוח הם מעכבים את ההרכבה של הנוקלאו-קפסיד של הנגיף כגון
NVR 3-778 על פי Yuen וחב’ ב-Journal of Hepatology משנת 2016, וכן ABI-H0731 על פי Yuen וחב’ ב-Journal of Hepatology משנת 2018, כמו גם JNJ-56136379 על פי Zoulim וחב’ ב-Journal of Hepatology משנת 2018.

תכשיר נוסף שנבחן כיום הוא מעכב של
חדירת
HBV לתאים הידוע כ-myrcludex B על פי Wedemeyer וחב’ ב-Journal of Hepatology משנת 2018.
תכשירים אלה מסוגלים להפחית בנסיוב את הריכוזים של מדדים שונים של
HBV, דוגמת DNA ו-RNA נגיפי, וכן את ריכוזו של HBsAg. השפעתם יכולה להיעזר על
ידי טיפול משולב עם אנלוגים של נוקלאוטידים (
Yuen וחב’ ב-Journal of Hepatology משנת 2017.   
 

ההתקדמות בעשור האחרון בהבנת
הביולוגיה של הנגיף
HBV
ומחזור חייו, וההתפתחות בתחום פיתוח התרופות, עשויות לסייע למימוש התכנית של
WHO לעולם נקי מנגיף הפטיטיס
מסוג
B עד שנת 2030. 

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים