חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

הפטיטיס B – הדבקה כרונית בהפטיטיס B חלק ב`

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת
תל-אביב.

לחץ כאן לקריאת חלק א’

הערכה ראשונית של הדבקה כרונית ב-HBV:

סמנים נגיפיים:
הדבקה ב-
HBV
מאובחנת על ידי גילוי של האנטיגן
HBsAg בנסיוב או בפלזמה בשיטת ELISA. הדבקה כרונית מוגדרת כחיוביות של HBsAg למשך 6 חודשים או יותר.
מדידה כמותית של
HBsAg
בנסיוב היא אוֹפְּצְיוֹנָלִית, ועשויה לסייע בניבוי המחלה בהקשר של פינוי מאוחר של
HBsAg מהנסיוב.
יש להדגיש שההדבקה בנגיף יכולה להתמיד גם לאחר פינוי של
HBsAg מהנסיוב. זיהוי של DNA נגיפי שהוא מנבא עיקרי
בפעילות המחלה, וכּימוּתוֹ בשיטת 
PCR, יכולים לשמש לאישוש
האבחון, ובהחלטה מתי לטפל, ובניטור של יעילות הטיפול.
סמנים סרולוגיים נוספים הכוללים נוגדנים כנגד
HBs, HBeAg החיובי בשלבי הדבקה
מוקדמים ונוגדנים כנגד
,HBe וכן נוגדנים
כנגד
HBc
המצביעים על חשיפה לנגיף ונוגדנים מסוג
IgM כנגד HBc,
שימושיים לאבחון נבדקים מודבקים ב-
HBV, ולהערכת שלבי ההדבקה, באופן שיסייע בהחלטה לגבי הטיפול וניטורו.
האנטיגן של ליבת הנגיף,
HBcrAg,
או
hepatitis B core-related antigen, ו-HBV RNA
הם סמנים סרולוגיים חדשים המשקפים תוצרי ביניים של מחזור חיי הנגיף, ועשויים לשמש
בעתיד באופן הולך וגובר בניסויים קליניים הבוקים יעילותן של תרופות להכחדת
הנגיף. 

הערכת הכבד:
שיטות לא-חודרניות באות במקום ביופסיה של הכבד להערכה של
fibrosis. בין השיטות הללו השיטה
המקובלת בנבדקים עם הדבקה כרונית ב-
HBV, ידועה כ-transient
elastography
המכמתת
בדייקנות את דרגת הפיברוזיס הכבדית על ידי מכשיר הסורק את הכבד ובודק את מידת
האלסטיות שלו.
בנוסף, מכשיר זה משלב בדיקת אולטרה סאונד של הכבד ובכך מספק בבדיקה אחת נוחה מידע
רב על מצבו של הכבד ומאפשר לרופאים קבלת החלטת מדויקות על צורך בטיפול במטופלים עם
מחלת כבד כרונית.
בדיקה זו קצרה מבחינת ביצועה, ויכולה להתבצע בקלות במרפאת-חוץ. יחד עם זאת, בדיקה
זו חסרה דיוק בהבדלה בין שלבי הביניים של פיברוזיס.
כיוון שדלקת יכולה להשפיע על התוצאה של
transient elastography (Fung וחב’ ב-American Journal of Gstroenterology
משנת 2011), נוצר אלגוריתם המבוסס על רמת האנזים
ALT המסייע באבחון או שלילה
של פיברוזיס. קיימים גם מדדים בנסיוב של פיברוזיס כגון
ELF או Enhanced Liver Fibrosis, שהיא בדיקת דם שגרתית
להערכת פיברוזיס בכבד שהוא תהליך הצטלקות המייצג תגובה של הכבד לפגיעה או למחלה (
Kim וחב’ ב-Hepatology משנת 2014).
ישנם ארבעה גורמים עיקריים לפיברוזיס: כבד שומני, הפטיטיס נגיפי מסוג
B או C, סוכרת type 2/תסמונת מטבולית,
ואלכוהוליזם.

בדיקת ELF משלבת שלושה מדדים
בנסיוב, שניתן על ידי שילובם לזהות באופן כמותי את דרגת הפיברוזיס: חומצה
הייאלורונית (
HA), Procollagen
III amino terminal peptide
או PIIINP, ו-
Tissue inhibitor of metalloproteinase 1
או
TIMP-1.
פירוש התוצאות של בדיקה זו הוא כדלהלן:

בדיקה נוספת להערכת פיברוזיס ידועה כ-Mac-2-binding protein glycan isomer
(
Mak וחב’ ב-Clinical Translation Gastroenterology
משנת 2018). במרכזים רפואיים עם משאבים מוגבלים, ניתן להיעזר ביחס המחושב של רמת
האנזים
ALT
למספר טסיות הדם. גם בדיקת אולטרה-סאונד של הכבד חיונית בגילוי קרצינומה כבדית
בשלביה המוקדמים. בדיקת
US
אחת ל-6 חודשים, מפחיתה את התמותה מקרצינומה כבדית ב-37%, (
Zhang וחב’ ב-Journal of Cancer Research & Clinical Oncology משנת 2004).

הטיפולים בהדבקה כרונית של HBV:
הצורה העיקרית של טיפול בהדבקה כרונית של
HBV היא בנטילה פומית של אנלוגים של נוקלאוטידים. הברירה של טיפול
קו-ראשון המומלצת כוללת
entecavir
ושני קדם-תכשירים (
prodrugs)
של
tenofovir:
האחד,
tenofovir disoproxil fumarate ו-tenofovir alafenamide. שלושת התכשירים הללו משיגים דיכוי נגיפי גבוה ברוב הגדול של
המטופלים בדרגת בטיחות וסבילות גבוהה (למעלה מ-95% מהמטופלים משיגים מצב שלא ניתן
לגלות בנסיוב שלהם
HBV DNA).

בנוסף, תכשירים אלה לא יוצרים עמידות של הנגיף כנגדם (
Buti וחב’ ב-Lancet Gastroenterology & Hepatology
משנת 2016, ו-
Macellin
וחב’ ב-
Lancet
משנת 2013). למרות ש-
entecavir
אינו מומלץ למטופלים שטופלו קודם לכן עם
lamivudine או עם telbivudine,
שני ה-
prodrugs
שהוזכרו יעילים גם במטופלים עם
HBV העמיד ל-lamivudine או ל-telbivudine.
יש לציין ש-
tenofovir disoproxil fumarateהוא
התכשיר המומלץ בנשים הרות.

טיפול לטווח ארוך (למעלה מ-5 שנים) באנלוגים
של נוקלאוטידים כרוך בהפחתת הכמות התוך-כבדית של 
ה-
DNA
הנגיפי ולשיפור ניכר בהיסטולוגיה של הכבד ב-71% מהמטופלים (
Lai וחב’ ב-British Journal of Hepatology
משנת 2017). גם הסיבוכים של שחמת הכבד פחתו ב-49% (
Wong וחב’ ב-Hepatology משנת 2013) ואלה של
קרצינומה של הכבד פחתו ב-63% עקב טיפולים אלה (
Wu וחב’ ב-Gastroenterology משנת 2014).
טיפולים אלה הפחיתו בקרב המטופלים את ההמלצה להשתלת כבד בגין כשל של הכבד (
Shim וחב’ ב-Journal of Hepatology משנת 2010). שלושת
התכשירים הללו הביאו להפסקת השימוש בתכשירי הדור הקודם כגון
lamivudine, adefovir ו-telbivudine. יש לציין, שלמרות שהוא
נחשב בטיחותי, טיפול לטווח ארוך עם
tenofovir
disoproxil fumarate
נכרך עם נזק כרוני
לאבוביות הכליה, וכתוצאה מכך לתסמונת
Fanconi ולירידה בצפיפות המינרלים בעצם (Han וחב’ ב-International Immunopharmacology
משנת 2017). לעומתו
tenofovir alafenamide נמצא בטיחותי יותר לכליות ולעצם.

חלופה נוספת לטיפול קו ראשון באלה עם
הדבקה כרונית ב-
HBV,
היא בהזרקה תת-עורית למשך שנה אחת של
pegylated
interferon α
. אך טיפול זה אינו נחשב
יעיל הן בשל תופעות הלוואי שלו, והן כיוון שבהפסקת טיפול זה דיכוי הנגיף נחלש. אכן
הטיפול באינטרפרון השיג רמות
HBV DNA של 80 IU/ml או פחות מכך רק ב-23% מהמטופלים לטווח ארוך (Marcellin וחב’ ב-Gastroenterology משנת 2009).
טיפול באינטרפרון אינו מומלץ גם במטופלים עם שחמת הכבד. אמנם הפינוי מהנסיוב של
HBsAg בולט יותר בטיפול עם pegylated interferon מאשר באנלוגים של
נוקלאוטידים, אך נתון זה נכון רק במטופלים המודבקים בגנוטיפ
A של HBV (Buster וחב’ ב-Gastroenterology משנת 2009), ולא נצפה
כמעט במטופלים מאסיה (
Wong
וחב’ ב-
Hepatology
משנת 2010).
נראה שאת הטיפול ב-
pegylated interferonיש לתת למטופלים
עם הדבקה בנגיף הפטיטיס
D
או למטופלים צעירים המסרבים להיות מטופלים כל חייהם עם האנלוגים של נוקלאוטידים.

הטיפולים המומלצים מבוססים על שלושה
פרמטרים: ריכוזי
HBV DNA
בנסיוב, רמת האנזים
ALT
בנסיוב וחומרת מחלת הכבד.
הנחיות בינלאומיות שונות ביניהן באשר לרמת הסף (
cutoff) לקביעת התחלת הטיפולים:
לדוגמה, האם להתחיל בטיפולים כאשר ריכוז
HBV
DNA
בנסיוב הוא מעל 20,000 IU/ml או כאשר ריכוז זה מעל 2,000 IU/ml. בדומה, האם להתחיל
בטיפולים כאשר ריכוז האנזים
ALT בנסיוב הוא מעל רמת הסף העליונה של ALT או האם להתחיל בטיפולים
כאשר רמת
ALT
היא פי-2 גבוהה מרמת הסף של אנזים זה.
אף על פי כן יש הסכמה בכל ההמלצות שמטופלים עם שחמת אמורים להתחיל בטיפולים כאשר
ניתן לגלות
HBV DNA ,
ללא קשר לרמת
ALT.
טיפול צריך להילקח בחשבון גם אם יש דרגה מתונה של פיברוזיס גם אם רמת
ALT בנסיוב בגבול הנורמה. הפסקת
הטיפול האנטי-נגיפי יכולה להתרחש כאשר יש פינוי של האנטיגן
HBsAg ויש שיפור בתמונת המחלה (Kim וחב’ ב-Gut משנת 2014). ידוע שהפסקת
טיפול עלולה לגרום להישנות המחלה (
Reijnders וחב’ ב-Gastroenterology  משנת 2010).

הטיפול המומלץ ואלגוריתם של התנהלות בהדבקה כרונית של HBV.

נמשיך ונדון בהפטיטיס במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים