חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

הפטיטיס B – הדבקה כרונית בהפטיטיס B חלק א`

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, הפאקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת
תל-אביב.

לפני כשלושה עשורים אחת מפריצות הדרך
המשמעותיות ביותר בתחום ההתנהלות עם הדבקה כרונית עם נגיף הפטיטיס
B, הייתה באישור החיסון כנגד
נגיף זה
.
מאז, חל שיפור דרמטי בהבנת ההיסטוריה של הדבקה בנגיף, בהנהלות עם הנגיף, ובהפחתה
בשיעור ההדבקות. בשנת 2006, הציג ה-
WHO יעד גלובלי של הכחדה מוחלטת של הנגיף עד שנת 2030, במסמך שפורסם
ב-
Lancet
בשנת 2016.

נגיף הפטיטיסB :

אפידמיולוגיה:
בשנת 2015 נפטרו מהפטיטיס נגיפי בעולם כולו 1.34 מיליון בני-אדם, מספר פטירות דומה
לזה הנגרם משחפת (1.37 מיליון), ואף גבוה ממספר הפטירות שנגרמו באותה שנה מהדבקה
בנגיף
HIV (שעמד על 1.06 מיליון),
וממלריה (0.44 מיליון). תשעים וששה אחוזים מהפטירות מהפטיטיס היו כתוצאה מסיבוכי
הפטיטיס כרונית, ומתוכם שני שלישים שנגרמו מהפטיטיס
B (להלן HBV).
בשנת 2016, ההערכה הגלובלית של שיעור הנדבקים ב-
HBV הייתה 3.5% מכלל
אוכלוסיית העולם כאשר 257 מיליון בני-אדם חיים עם הדבקה כרונית של נגיף זה (
Hutin וחב’ ב-Morbidity & Mortality Weekly Report משנת 2018). האזור הנגוע
ביותר בנגיף הוא החלק המערבי של האוקיינוס השקט שכולל 37 מדינות ואחוז הנגיעות שם
הוא 6.2%, ובמקום השני כצפוי נמצאת יבשת אפריקה עם 6.1% מהתושבים נגועים ב-
HBV

הסמן הסרולוגי של הידבקות ב-HBV כרונית הוא HBsAg, והוא משמש לקביעת
האנדמיות של הנגיף באוכלוסייה הנתונה.
חלק ניכר מההדבקה בנגיף זה נגרם בהעברה מאם נגועה לעובר שברחמה, או בחשיפה לנגיף
בשנות הינקות והילדות המוקדמות. ככל שההדבקה בנגיף מוקדמת יותר בחיים, כן גדולים
סיכויי ההדבקה להיות כרוניים. העברה אופקית של הנגיף מאדם למשנהו, מתבצעת על ידי
קיום יחסי מין בלתי-מוגנים, כמו גם על ידי שיתוף מזרקים בעיקר על ידי צורכי סמים
אסורים. בערך 10-5% מנשאי
HBV כרוני, מודבקים גם בנגיף הפטיטיס C, וכן 5% מהם מודבקים גם
בנגיף הפטיטיס
D

חיסון:
החיסון כנגד
HBV
נותר כאסטרטגיה העיקרית לבלימת
HBV והפחתת שיעורי סרטן הכבד בעולם. בשנת 1981 החיסון הראשון כנגד HBV קיבל את הרישוי
בארה”ב, אך הוא הוחלף בשנת 1986 וכן ב-1989 על ידי חיסון עם נגיף רקומביננטי
(
Davis ב-American Journal of Medicine
משנת 2005).
הסדרה המלאה של חיסון כולל חיסון בלידה ועוד שני חיסוני דחף (
booster) בהמשך, מביאים ליצירת
נוגדנים כנגד הנגיף בלמעלה מ-96% מהתינוקות/ילדים המתחסנים.
ה-
WHO ממליץ שכל התינוקות
יחוסנו במנה הראשונה בחיסון המונו-ולנטי של
HBV מיד לאחר הלידה (רצוי תוך
24 שעות מהלידה (
Lee
וחב’ ב-
British Medical Journal משנת 2006), למנוע הדבקה מהאם בהנקה ובמגע. מנת החיסון הראשונה
צריכה להיות מלווה על ידי לפחות עוד שני חיסוני דחף, או 2 חיסונים עם תרכיב
מונו-ולנטי של
HBV
או כתרכיב של
HBV
במשולב עם תרכיבי ילדות אחרים.   

ההשפעה של תכניות החיסון ברמת
האוכלוסייה דווחה על ידי ה-
WHO לגבי אזור מערב האוקיינוס השקט, שהיה בין הראשונים בו הופעלו
תכניות החיסון (
Rani
וחב’ ב-
WHO Bulletin of World Health Program משנת 2009). תכניות חיסון אלו החלו בשנות ה-80 וה-90 במספר
מדינות, ועד שנת 2005 כל מדינות מערב האוקיינוס השקט חיסנו את הילדים כמומלץ (
Wiesen וחב’ ב-Vaccine משנת 2016).
הערכות מתמטיות קובעות שהחיסון כנגד
HBV מנע בין השנים -1990-2014 כ-37 מיליון מקרים של הדבקה כרונית ב-HBV באזור האמור, ומנעו לפיכך
7 מיליון פטירות המיוחסות ל-
HBV. בשנת 2015, החיסון הגורף בעולם הביא לירידה של נוכחות האנטיגן HBsAg מ-4.7% ל-1.3%בילדים מתחת
גיל 5 שנים, אך נוכחות אנטיגן זה נותרה גבוהה בקרב ילדים לא מחוסנים.
חיסון תינוקות/ילדים מיושם ב-186 מדינות, וההקפדה על שלושה חיסונים נקבעה ב-84%
ממדינות העולם החברות ב-
WHO
כבר בסוף 2016. 

הוירולוגיה של HBV:
נגיף
HBV אנושי הוא חבר במשפחת ה-hepadnaviridae. ה-virion המדבק מורכב מ-DNA דו-גדילי, המכיל כ-3,200
זוגות בסיסים, הקשורים קו-ולנטית לפולימראז של
HBV. לאחר חדירת הנגיף לתא,
ה-
DNA שלו חודר לגרעין התא, ועל
ידי תהליך התקשרות (ליגציה) עם גרעין התא נוצר מה שקרוי
cccDNA או covalently closed circular DNA,
שהיא הצורה היציבה של ה-
DNA
הנגיפי האחראית להישרדות הנגיף בתאי הכבד המודבקים והדבקת תאים נוספים בכבד.
בהמשך מסונתזים חלבון הליבה (
core protein), האנזים פלימראז של HBV, האנטיגן HBeAg והאנטיגן HBsAg בצורתו הגדולה, הבינונית והקטנה, וכן חלבון X. נוקלאו-קפסידים משתחררים
מתאי הכבד כ-
virions
חדשים, או שהם חודרים בחזרה לגרעין התא. צורות גנומיות נוספות קיימות, ואינטגרציה
של ה-
DNA הנגיפי היא מקור חשוב
ליצירת
HBsAg
במהלך מחלה שלילית ל-
.HBeAg

קיימים 10 גנוטיפים שונים של HBV (A עד J), המסווגים על בסיס של
הבדל של 8% לפחות ברצף של הגנום השלם, וגנוטיפים אלה מפוזרים באזורים גיאוגרפיים
שונים. זוהו מספר שינויים בגנום הנגיפי שהופכים גנוטיפים אלה לפחות או ליותר
מסוכנים. וכך לדוגמה, המוטציה
 1896G→A והמוטציה 1762A→T וכן המוטציה ,1764G→A כרוכות בהפחתה או בביטול
היצירה של חלבון
HBe.

אנאלוגים של נוקלאוטידים, כגון
lamivudine ו-telbivudine
הם בעלי רף נמוך מבחינת היווצרות העמידות להם, וכן הם יעילים פחות בהשוואה ל-
entecavir ול-tenofovir שם בעלי רף גבוה
להיווצרות עמידות להם, לכן יש לצרוך את 2 התכשירים האחרונים באופן בלעדי בטיפול ב-
HBV כרונית.
שלוש מוטציות צריכות להיות נוכחות כדי לגרום לעמידות ל-
entecavir, כולל המוטציות Leu180Met, Met204Val ואחת מתוך 3 המוטציות Thr184Gly/Ser, Ser202Ile/Gly ו-Met50Val, תרחיש בלתי אפשרי האחראי
רק ל-1.2% מהכישלון של הופעת עמידות לטיפול ב-
entecavir במהלך של 5 שנות מעקב (Chang וחב’ וחב’ ב-Hepatology משנת 2010).
עד כה לא נמצאו אף מוטציות שיכולות לגרום לעמידות לטיפול ב-
tonofovir, מה שאחראי אמנם לאפס
מקרים של יצירת עמידות לתכשיר זה במרוצת 8 שנים של טיפול.

המנגנון של הַתְמָדָת הנגיף HBV:
התמדת הנגיף תלויה בחוזקה בגיל ההדבקה. הדבקה בתהליך הלידה, גורמת לכרוניות ההדבקה
ברוב המקרים, והדבר נובע מאי-הבשלות של מערכת החיסון ביילודים (
Tsai וחב’ ב- Trends in Microbiology משנת
2018).
הפונקציונליות של תאי חיסון בתהליך האנטי-נגיפי, כגון תאי דנדריטים, תאי
Kupffer או תאים ממיתים (natural killer cells), נפגמת באנשים המפתחים
הדבקה כרונית של
HBV.
כישלון תאי זה קשור להפחתת יכולת תאי החיסון לייצר ציטוקינים שונים (כולל
אינטרפרון α, אינטרפרון γ,
IL-6 ו-IL-1.
בנוסף, תאי
T
מסוג
CD4 ו-CD8, נחלשים בתגובותיהם
בהדבקה כרונית של
HBV
(
Tsai וחב’ ב-Trends in Microbiology משנת 2018, ו-Boeijen וחב’ ב-Best Practice Research on Clinical Gastroenterology משנת 2017).    

 מהלך המחלה:
המהלך הכרוני של הדבקה ב-
HBV קשור לאינטראקציה דינאמית בין הנגיף ומערכת החיסון של הפודקאי,
ולכן מהלך זה יכול להיות רבגוני באנשים שונים. חלק מהותי בין הנדבקים מפתח שחמת
הכבד (צירוזיס), סיבוכי שחמת עד לקרצינומה של תאי הכבד, בעוד שבאחרים יכולים לחיות
את מלוא חייהם עם הדבקה “שקטה” שאף אינה דורשת תרפיה אנטי-נגיפית.
פאזות שונות של הדבקה כרונית ב-
HBV תוארו, עם שינויים תקופתיים ביוכימיים ונגיפיים. הפאזות השונות של
המחלה הכרונית יכולות לעתים להתקדם או לסגת, מה שבא לביטוי בהופעה הלוך וחזור של
האנטיגנים
HBeAg  או .HBsAg

בנוסף, ניתן למצוא תסמינים חוץ-כבדיים בתיווך מערכת החיסון, כמו גלומרולו-נפריטיס,
תסמינים בעור, קריוגלובולינמיה, ו-
polyarteritis
nodosa
שהיא פגיעה רב-מערכתית
הפוגעת בעורקי הדם הקטנים והבינוניים, או בעורקי כלי הדם הקטנים בלבד, ואז כינויה
הוא מיקרואנגאיטיס (
Han
ב-
Clinical Liver Disease
משנת 2004).

הפאזה הראשונה, ידועה כפאזת
ה”סובלנוּת החיסונית” ששמה שונה ל”פאזת ההדבקה הכרונית עם
ABeAg חיובי”, מאופיינת על
ידי ריכוז גבוה בנסיוב של
DNA של הנגיף HBV, אך עם רמה נורמלית של אנזים תפקודי הכבד ALT או alanine aminotransferase, והיסטולוגיה קרובה
לנורמה של הכבד.
הפאזה השנייה הידועה כ-
immune clearance”“, ידועה גם כ”פאזת הפטיטיס כרונית עם HBeAg חיובי”, מאופיינת על
ידי שינויים בכבד בהשריית מערכת החיסון, כגון דלקת נמקית, לייפת (
fibrosis) ורמות עולות ויורדות
בנסיוב של
ALT.
בסוף הפאזה השנייה נעלם האנטיגן
HBeAg ומופיעים נוגדנים בנסיוב כנגד .HBe

העיתוי של המעבר מנוכחות אנטיגן
HBeAg לנוכחותו של האנטיגן HBsAg, מושפע ממספר גורמים, כולל גיל ההדבקה ב-HBV (Liu ו-Kao ב-Seminars in Liver Disease משנת 2013).
נדבקים בגיף בהם המעבר מנוכחות
HBeAg ל-HBsAg
מתרחש מעל גיל 49 שנה, הם בעלי סיכון מוגבר לפתח שחמת כבד או קרצינומה כבדית,
בהשוואה לאלה בהם ההיפוך בנוכחות 2 האנטיגנים האמורים חל בגיל צעיר יותר (
Chen וחב’ ב-Hepatology משנת 2010).

בפאזה של הדבקה כרונית שלילית לנוכחות
HBeAg שהייתה ידועה קודם לכן
כפאזת “הנשא בריכוזי
ALT בנסיוב תקינים”, עם רמת DNA של HBV הפוחתת אל מתחת ל-2,000 IU/ml, ולעתים אף לרמה בלתי
ניתנת לגילוי (
Papatheodoridis
וחב’ ב-
Journal of Hepatology משנת 2010).
מיעוטם של נדבקים כרוניים עם
HBeAg יכולים להשיג ריפוי תפקודי של ההדבקה בנגיף, למרות שהנגיף ממשיך
להימצא בכבד בריכוזים נמוכים (
Zeisel וחב’ ב-Gut
משנת 2015, ו-
Yuen
וחב’ ב-
Gastroenterology משנת 2008). שיעור הסיבוכים משתנה באופן ניכר בין האזורים השונים.

באזורים עם נוכחות נמוכה של
HBV, סיבוכים בכבד באנשים א-תסמיניים ובלתי-מטופלים יכולים להופיע רק
ב-1.2% מתוכם אפילו לאחר מעקב של 16 שנים (
Villeneuve וחב’ ב-Gastroenterology משנת 1994). בניגוד לכך, שיעור הסיבוכים גדל באזורים אנדמיים
לנגיף, בהם ההתרחשות במהלך 5 שנים באלה עם הפטיטיס מסוג
HBeAg יכולה להגיע ל-13-38% בהם
שחמת הכבד יכולה להגיע לשיעור של 15%. גם ההתרחשות של קרצינומה בכבד, גבוהה באופן
ניכר במהלך 5 שנות מעקב באזורים אנדמיים לנגיף, שיכולה להגיע ל-3% באלה ללא שחמת,
עד ל-17% באלה עם שחמת (
Fattovitch
וחב’ ב-
Journal of Hepatology משנת 2008).

ריכוז ה-DNA  של HBV בנסיוב הוא מנבא עיקרי של פעילות המחלה במטופלים שליליים ל-HBeAg. מחקר שנערך ב-Taiwan כלל למעלה מ-3,500
משתתפים חיוביים ל-
HBsAg,
כאשר 85% מתוכם היו שליליים ל-
HBeAg, עם מעקב של 11 שנים בממוצע (Iloeje וחב’ ב-Gastroenterology משנת 2006, ו-Chen וחב’ ב-JAMA משנת 2006).
בהשוואה למטופלים עם רמת
DNA של HBV
הנמוכה מ-
2,000 IU/ml, הסיכון היחסי של שחמת הכבד היה פי 2.5 גבוה יותר, והסיכון היחסי
להפאטו-קרצינומה היה גדול

פי-2.7, במטופלים עם DNA נגיפי בריכוזים הגבוהים
מ-
2,000 IU/ml. ריכוז HBsAg
של
1,000 IU/ml או יותר, בהשוואה לריכוז של פחות מ-1,000
IU/ml
, הגדיל את הסיכון של
הפטיטיס פי 1.5, ואת הסיכון של הפאטו-קרצינומה פי 13.7(
Tseng וחב’ ב-Hepatology משנת 2013).
באשר להדבקה כרונית חיובית ל-
HBeAg, ריכוזים גבוהים של DNA נגיפי לא ניבאו בדרך כלל סיבוכים בכבד, אך יחד עם זאת, ריכוזים
גבוהים באופן מתון של
DNA
נגיפי (מעל
20,000 IU/ml) ביחד עם גיל מתקדם, היו מנבאים טובים יותר של קרצינומה בכבד (Kim וחב’ ב-Gut משנת 2018). 

התקדמות המחלה הכבדית יכולה להתרחש
אפילו ברמות נורמליות או מוגברות אך במעט של רמת האנזים
ALT. במחקר תצפיתי של 3,233
מטופלים סיניים עם הדבקה כרונית של
HBV, נמצא סיכון משמעותי לפתח סיבוכי כבד בנבדקים עם רמות ALT נורמליות (Yuen וחב’ ב-Gut משנת 2005).
אנליזה סיסטמתית מצאה ש-20.7% של המטופלים עם רמת
ALT נורמלית (פחות מ-40 U/ml) סבלו מלייפת כבד מתקדמת (Chao וחב’ ב-Ailment of Pharmacology & Therapy
משנת 2014). בנבדקים עם רמות
ALT מוגברות באופן מתון (פי-2 מרמת ALT התקינה) הסיכון של לייפת
מתקדמת היה גבוה ב-48% מהנבדקים (
Nguyen וחב’ ב-Clinical Gastroenterology &
Hepatology
משנת 2014).
פינוי ספונטני של
HBsAg
מהנסיוב, מתרחש בקצב שנתי של 0.7-2.3% (
Simonetti וחב’ ב-Hepatology
משנת 2010), אם כי באוכלוסיות מסוימות הגיע קצב הפינוי השנתי הזה עד כדי 33% (
Lim וחב’ ב-Gut משנת 2015).
למרות ש-
DNA
נגיפי נותר בכבד ורפליקציה בשיעור נמוך של הנגיף יכולה להתרחש בכבד, כאשר יש פינוי
ניכר של
HBsAg
מהנסיוב, הסיכון לשחמת הכבד או לקרצינומה בכבד זעום. לאחר פינוי של
HBsAg מהנסיוב, ההתרחשות לאורך
החיים של קרצינומה פוחתת מ-14.2% ל-4.0% (
Liu וח’ ב-Gut משנת
2014).

נמשיך ונדון בהדבקה כרונית של HBV במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים