הפחתת הסכנה לדימום במערכת העיכול בטיפול נוגד-טסיות כגון אספירין

הפחתת הסכנה לדימום במערכת העיכול בטיפול נוגד-טסיות כגון אספירין

פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית , פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

ההערכות הן שבשני העשורים האחרונים כ-50 מיליוני אמריקאים החלו נוטלים אספירין במטרה למנוע התקפי-לב ושבץ-מוחי. אלא שאספירין מכפיל את הסיכון לדימום בחלק העליון של מערכת העיכול, גם כאשר הוא נלקח במינון היומי המזערי של 75 מיליגרם, כאשר ההתרחשות הבולטת ביותר היא ביצירת כיב מדמם. עד 15% מכלל אלה הנוטלים אספירין באופן קבוע ואשר בעברם אירוע של כיבים מדממים, יחוו דימום חוזר תוך שנה מהתרחשות הדימום המקורי.
כאן אנו נתקלים שוב בשיקול הרציני המלווה טיפול תרופתיים למיניהם משחר העשייה הרפואית: יתרונותיהן של תרופות מובילות בתחום המיידי למענו הן נוצרו, עלולים להיות מלוות בתופעות לוואי חמורות, שאם כי אינן נחשבות כמסכנות חיים באופן מובהק, יש בהן לגרום לסבל (morbidity) עד כדי הצורך להימנע מהמשך השימוש בהן. ואולי יותר מכל תחום אחר ברפואה "מככבות" תרופות למניעת פגיעה קרדיו-וסקולארית בשקלול מאזן יתרונותיהן ללב ולכלי הדם, לעומת הסיכון לרירית צינור העיכול. על כך שנטילת אספירין במינון יומי של 325 מיליגרם או למטה ממנו, מפחיתה את ההסתכנות באירועי-לב, ובהתרחשות של פקקת בכלי הדם המוחיים, אין מחלוקת.

אך אספירין-פני יָאנוּס לו: מחד גיסא הוא מונע קרישיות-יתר וחוסם איגור (aggregation) של טסיות דם (תרומבוציטים) על ידי חסימת האנזים cyclooxygenase או COX ומפחית את יצירת thromboxane. אך מאידך גיסא, בעיכוב מרכיב האנזים COX1 במערכת העיכול, אספירין עלול לגרום להתכייבות ודימום משמעותי המגבילים את השימוש בו. כאמור, הפחתת מינון האספירין היומי מ-325 מיליגרם ל-75 מיליגרם מפחית את יחס הדימום מפי-3 לפי-2 בהשוואה לאלה שאינם נוטלים תרופה זו. מסתבר ממחקר שהתפרסם בשנת 1999 בכתב העת Gastroenterology, שגם אם נוטלים אספירין ברמות נמוכות במיוחד (10 מיליגרם ליום) שאינם נחשבות למועילות מבחינה קרדיו-וסקולארית, עדיין יש במינון זה לעכב את אנזימי COX ולגרום להתכייבות הקיבה.

בשנים האחרונות החלו ממליצים על שימוש משולב של אספירין יחד עם תרופות ממשפחת מעכבי-משאבת-מימן (PPI אוproton pump inhibitors ) להפחתת הסיכון להופעת כיבים מדממים מהשימוש באספירין. משאבת המימן היא אותו אתר בתוך תאי הקיבה, בתוכם חומצת מלח (HCl) נוצרת ונשאבת החוצה לתוך הקיבה. מעכבי משאבת המימן, חוסמים את יצירת החומצה בקיבה עד 90%, ולכן נטילת תרופות אלה יעילה במצבים בהם חומצת הקיבה גורמת לפגיעה רקמתית כמו כיב במערכת העיכול (peptic ulcer) בעיקר בקיבה או בתריסריון (duodenum) וכן במקרים של עליית חומצה במעלה הושט ותחושת צרבת (gastroesopageal reflux). תרופות ממשפחת PPI נמצאות בשימוש גם בדלקת הנגרמת על ידי החיידק Helicobacter pylori הידוע בגרימת כיבים פּפּטיים, ויש אף נוטלים אותם למניעת חומציות-יתר במערכת העיכול. אחת התסמנות הלא-שכיחות בה נוצרות כמויות גדולות של חומצה בקיבה היא תסמונת Zollinger-Ellison הנגרמת כתוצאה מגירוי מוגזם של הקיבה על ידי ההורמון gastrin.

בשנת 2002 התפרסם ב-New England Journal of Medicine מחקרם של Lai וחבריו, בו ניסו מתן של נוגד-משאבת-המימן lansoprazole (במינון יומי של 30 מיליגרם ביחד עם אספירין (100 מיליגרם) למשך 12 חודשים בקרב אלה שסבלו מכיבים מדממים לאחר טיפול ממושך באספירין. הסתבר שתוספת lansoprazole (שם מותג Prevacid) הפחיתה באופן בולט ביותר הופעת כיבים מדממים חוזרים, שהתרחשה רק ב-1 מתוך 61 מטופלים בהשוואה ל-9 כיבים מדממים שהופיעו בקרב 62 מטופלים באספירין בתוספת פלצבו. אחת המגבלות שמונעות שימוש נרחב בנוגדי-משאבת-המימן היא היענות נמוכה מצידם של אלה הנוטלים כבר מגוון של תרופות אחרות, וכן כיון שתרופות ממשפחת PPI כ-lansoprzol, כמו גם omeprazol (שם מותג Prilosec) או pantoprazole (שם מותג Protonix) עלולות לגרום לתופעות לוואי כשלשולים, בחילה, הקאות עצירות, כאבי ראש ופריחה עורית.

איך אם כן נוהגים במטופלים הזקוקים לתרפיה נוגדת-טסיות אך נמצאים בקבוצת הסיכון הגבוהה לדימום של מערכת העיכול? בשנת 2002 פורסמו בכתב העת Circulation, הנחיותיה של ועדת היגוי בראשות אחד מחשובי הקרדיולוגים בארה"ב, Eugene Braunwald, הממליצות לאלה שאספירין גרם אצלם אי-סבילות גסטרו-אנטראלית, להשתמש ב-clopidogrel הידוע בשם המותג Plavix. תרופה אחרונה זו יעילה כמונעת אירועי-קרישה על ידי שהיא חוסמת את השפעול של טסיות הדם על ידי ADP או adenosine diphosphate , בכך שהיא נקשרת באופן בלתי-הפיך לקולטנים של ADP על פני הטסיות. באופן זה מונע clopidogrel את השפעול על ידי ADP של המִכלוֹל של קולטני glycoprotein IIb/IIIa אליהם נקשר פיברינוגן כחלק מתהליך הקרישה. בניסוי אקראי-פרוספקטיבי, בו נלמדה יעילות נטילה יומית של 75 מיליגרם של clopidogrel בהשוואה לנטילה יומית של 325 מיליגרם אספירין, לצורך מניעה משנית של אירועי פקקת, נמצא ש-clopidogrel היה בעל יתרון זעיר ביותר בתחום מניעת הדימום במערכת העיכול (0.5% דימום בנוטלי clopidogrel לעומת 0.7% דימום בקרב המשתמשים באספירין).

מחקר מאוד מעניין מבחינת מסקנותיו התפרסם בינואר 2005 בכתב העת New England Journal of Medicine, פרי ניסוי קליני שנערך בהונג-קונג, בו נבחנה תרפיה נוגדת-טסיות ב-320 מטופלים עם רקע של דימום מושרה על ידי אספירין בחלק העליון של מערכת העיכול. לאחר שטופלו ונרפאו מן הכיבים המדממים, וגם לא נמצאו מודבקים על ידי החיידק "המכייב" Helicobacter pylori, חולקו המטופלים לשתי קבוצות: מחצית הנבדקים טופלו במינון יומי של 75 מיליגרם clopidogrel, ומחציתם האחרת טופלה אחת ליום ב-80 מיליגרם אספירין בתוספת 2 טיפולים יומיים של 20 מיליגרם במעכב-משאבת-המימן esomeprazole. הטיפולים נמשכו 12 חודשים ונבחנה במהלך תקופה זו ובסופה הופעה מחודשת של כיבים מדממים. במהלך שנת הניסוי ב-13 איש מבין אלה שטופלו ב-clopidogrel הופיעו מחדש כיבים מדממים בקיבה או בתריסריון או אף בשני אתרים אלה, דהינו ב-8.6% מהמטופלים. לעומת זאת, רק במטופל אחד מבין 159 שנטל במשולב אספירין ו-esomeprazole הופיע כיב מדמם בתריסריון, או 0.7% מכלל המטופלים בסוג טיפול זה.

חשוב גם לעקוב אחר התופעות השליליות מחוץ למערכת העיכול כתוצאה משני סוגי הטיפולים האמורים: שלושה מאלה שטופלו ב-clopidogrel לקו בדימומים מוחיים (שניים מהם) ואחד לקה באיבוד דם חריף בשתן (הֶמַאטוּריָה) מה שחייב אשפוזו ומתן עירוי דם. לעומת זאת אף לא אחד מקבוצת המטופלים באספירין פלוס esomeprazole לקה בדימום מחוץ למערכת העיכול. בכל הקשור לאירועי אי-ספיקה למטופלים ב-clopidogrel היה יתרון קל: ב-6 מטופלים בלבד נרשמה תופעה של תעוקת-חזה (angina) בלתי-יציבה, לעומת 7 אירועים מסוג זה במטופלים באספירין ונוגד-משאבת-מימן, כאשר בשתי קבוצות המטופלים נרשם רק מקרה אחד של התקף-לב. אך לעומת זאת, מבין 12 המטופלים שנפטרו במהלך הניסוי, 8 היו מקבוצת ה-clopidogrel ,מסיבות כגון אוטם שריר הלב, אי-ספיקת לב , דימום תוך גולגולתי, או אלח דם (sepsis), כאשר רק 4 נפטרו בקבוצה האחרת, הבדל משמעותי בהחלט.

תוצאות ניסוי אחרון זה, תואמות אגב מחקר נוסף בעל אופי דומה שהתפרסם בשנת 2003 ממנו השתמע ש-12% מהמטופלים עם רקע של כיבים שנטלו clopidogrel, חוו כיבים מדממים תוך שנה מתחילת הטיפול. מה המנגנון הגורם להתכייבות המדממת החוזרת בחלק ממטופלי clopidogrel ? ניסויים בבעלי-חיים מצביעים על כך שחומרים המעכבים שפעול של טסיות הדם על ידי מניעת פעולת ADP דוגמת clopidogrel, מפריעים לריפוי של כיבי קיבה על ידי שחומרים אלה מדכאים הפרשת גורמי גדילה מהטסיות, כגון VEGF או vascular endothelial growth factor. בהקשר זה יש לציין שחלק לא מבוטל בקרב חולי סרטן המקבלים טיפול כימותרפי, טיפול זה מבוסס יותר מאשר בעבר על נוגדנים חד-שבטיים המכוונים כנגד גורמי קרישה (growth factors) כגון VEGF, וכך גדל מגזר האוכלוסייה העלול לסבול מהתכייבות מדממת.

אין ספק שנושא זה, הנוגע למיליונים רבים של אלה הנוטלים אספירין, או נוגדי דלקת בלתי- סטרואידליים (NSAID) אחרים, והצפויים ללקות בכיבים מדממים של מערכת העיכול, ימשיך לרתק עניין מחקרי רב. נצטרך כמובן לצפות למחקרים נוספים בעלי אופי דומה לזה שבוצע באוכלוסייה סינית בהונג-קונג, ואשר מסקנותיו סותרות את המלצת הממסד הרפואי האמריקני בדבר צריכת clopidogrel. השילוב בין מתן אספירין ותרופות נוגדות-משאבת-מימן (PPIs) נראה מבטיח, והוא אף בעל בסיס הגיוני. אך את סודותיו של גופנו, לא תמיד ניתן לפענח בקלות, ולא תהיה כלל הפתעה אם ניווכח בעתיד לדעת שממצאים קליניים שמוצאים בקרב מגזר אתני כגון סינים בהונג-קונג, לא בהכרח תואמים את השפעת הטיפולים התרופתיים האמורים באוכלוסייה "הלבנה" בעולם המערבי.

בברכה, פרופ` בן עמי סלע