פרופ’ (אמריטוס) בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.
בדומה לליפופרוטאינים אחרים המכילים קבוצת ,apo-B גם Lp(a) עלול להילכד בתוך דופן העורק ולהשתתף באתחול ובהתקדמות תהליך יצירת רובד טרשתי (Koschinsky וחב' ב-Clinical Genetics משנת 1997, ו-Ference וחב' ב-JAMA משנת 2020).
בגלל תקופת מחצית החיים הארוכה שלו בצירקולציה והיותו מכיל ריכוז גבוה של פוספוליפידים מחומצנים, חלקיק (Lp(a עלול להיות אף יותר אתרוגני מאשר ליפופרוטאינים אחרים המכילים קבוצת , ,apo-B זאת למרות שהוא מכיל פחות כולסטרול.
לפיכך, הורדת רמותLp(a) עשויה להפחית את הסיכון של אירועים טרשתיים קרדיו-וסקולריים. יחד עם זאת, שלא בדומה ל-LDL ולליפופרוטאינים אחרים המכילים קבוצת ,apo-B ריכוזי Lp(a) בפלזמה יציבים במהלך החיים, והם אינם מושפעים מדיאטה או מבחירות אחרות של אורח חיים.
כתוצאה מכך, רמותLp(a) יכולות להיות מופחתות רק על ידי התערבות ביולוגית או פרמקולוגית או על ידי פרוצדורה של apheresis תהליך שבו מוחלפים נפחי הפלסמה של החולה ב-Albumin או ב-FFP (פלסמה טריה קפואה).
תהליך פלסמה-אפרזיס נעשה, בד"כ לצורך הרחקת נוגדנים מחוללי מחלה, או מרכיבים הנמצאים בפלזמה בריכוז גבוה ועלולים להיות מסוכנים. Nissen וחב' דיווחו ב-JAMA משנת 2022 על תוצאות ניסוי ראשון באדם של תרפיה עםsmall interfering RNA או (siRNA) המעכב את התרגום של הגן המקודד ל-apo(a) בהפטוציטים בכבד.
ניסוי phase 1 זה כלל 32 מבוגרים עם ריכוזי Lp(a) בפלזמה שמעל 60 מיליגרם/דציליטר, כאשר הרמה הממוצעת של Lp(a) באנשים ללא מחלה קרדיו-וסקולרית ממוצא אירופי היא 7.6 מיליגרם/דציליטר (Nordestgaard וחב' ב-European Heart Journal משנת 2010).
משתתפי הניסוי חולקו באופן אקראי ל-5 קבוצות: קבוצת מטופלים בפלצבו, לעומת כאלה שטופלו עם 30, 100, 300, או 600 מיליגרם של תוצר siRNA(הידוע כ-SLN360 ) שהוזרקו מתחת לעור. הרמה הבסיסית של Lp(a) עם תחילת הניסוי בחמשת קבוצות הניסוי נעה בין 70 ל-165 מיליגרם/דציליטר, ערכים המייצגים רמות Lp(a) באחוזון90-98th. .
בעלי הניסוי מדווחים על הורדה משמעותית ברמות Lp(a) בצירקולציה התלויה במינון התכשיר הנבדק של 79-98% לאחר 60 יום מהזרקת מנה אחת של SLN360. אכן, ההורדה הממוצעת ברמתLp(a) בקבוצת הפלצבו היתה 10%, בקבוצת המינון של 30 מיליגרם מהתכשיר הנבדק ירידה של 46%, בקבוצת המינון של 100 מיליגרם ירידה של 64%, בקבוצת המינון של 300 מיליגרם ירידה של 96% ובקבוצת המינון של 600 מיליגרם, ירידה של 98%.
רמות Lp(a) נותרו נמוכות ב-70-80% בהשוואה לרמות בבסיס הטיפולים בשני המינונים הגבוהים ביותר עד 120 יום לאחר הטיפול עם SLN360.
הזרקה של siRNA נסבלה היטב, פרט לעלייה קטנה ברמת C-reactive protein ובמספר כדוריות הדם הלבנות.
הסבילות הגבוהה וההפחתות האבסולוטיות ברמת Lp(a) , מצדיקות הערכות ניסוייות נוספות של הבטיחות והיעילות של טיפול זה. יחד עם זאת, הנקודה בעלת העניין הגדול יותר בקרב הקהילה הרפואית, היא האם הפחתת רמת Lp(a) אמנם תפחית את הסיכון לאירועים קרדיו-וסקולריים טרשתיים, ואיזה פלח באוכלוסייה ייהנה ממנה יותר.
המידע שהצטבר עד כה אינו חד-משמעי. מחקרים רבים מצביעים על רמות Lp(a) מוגברות כרוכות בסיכון מוגבר לאירועים קרדיו-וסקולריים טרשתיים (Clarke וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2009, ו-Kamstrup וחב' ב-JAMA מאותה שנה).
לעומת זאת, ניסויים קליניים אקראיים עם מספר תכשירים המפחיתים רמת ליפידים, ומפחיתים רמת Lp(a) ב-20 עד 25%, לא הראו ירידה בסיכון לאירועים קרדיו-וסקולריים שניתן היה לצפות לה בהתבסס על יעילות גבוהה יותר כתוצאה מהפחתת רמת LDL או הפחתה של ליפופרוטאינים אחרים המכילים apo-B ( (Boden וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2011, Bowman וחב' באותו כתב-עת משנת 2017, Sabatine וחב' באותו כתב עת משנת 2017, ו-Schwartz וחב' באותו כתב עת משנת 2018).
הרבה מאי האחידות בתוצאות ניתן לפתור על ידי הכרה בשני מאפיינים חשובים של Lp(a). ראשית, ההשפעה המַשְׁמָעוּתית של Lp(a) על הסיכון של אירועים קרדיו-וסקולריים טרשתיים היא פרופורציונלית באופן ישיר להבדלים האבסולוטיים בריכוז Lp(a), ולא לאחוז ההבדל, ולכן הפחתות אבסולוטיות גדולות ברמת Lp(a) נדרשות על מנת לגרום להפחתה קלינית גבוהה באופן משמעותי של הסיכונים הקליניים האמורים (Burgess וחב' ב-JAMA Cardiol משנת 2018).
שנית, הרמות הממוצעות של Lp(a) בפלזמה מוכות מאוד באופן נורמלי ברוב האוכלוסייה.
צירוף של שתי ראיות אחרונות אלו, עשוי להסביר מדוע ניסויים אקראיים נכשלו בהדגמה שהפחתת רמת Lp(a) מפחיתה את הסיכון לאירועים קרדיו-וסקולריים. בניסויים אלה במטופלים עם מחלה קרדיו-וסקולרית, רמות הבסיס הממוצעות של Lp(a) נעו בין ל-12.6 ל-.27.5 מיליגרם/דציליטר. לפיכך, הפחתה של 20-25% ברמת Lp(a) שנצפתה בניסויים אלה, מתורגמת רק לירידה אבסולוטית של 2.3-4.8 מיליגרם/דציליטר. ירידות מתונות אלו ברמת Lp(a) קטנות מדי ואינן מספיקות לייצר הפחתות הניתנות למדידה של הפחתות בסיכון לאירועים קרדיו-וסקולריים, ולעומת זאת מעלות את השאלה החשובה קלינית כמה Lp(a) יש להפחית על מנת לקבל ירדה בסיכון האמור.
תשובה לשאלה האחרונה תצביע גם על אותם מטופלים בהם קיים סיכוי טוב יותר ליעילות הטיפול. יש רק מיעוט באוכלוסייה עם רמות גבוהות במיוחד של Lp(a) ואןתם יש לאתר לצןרך הטיפול, כיוון שאלה הם בעלי הסיכוי הגבוה יותר להפיק ממנו תועלת קלינית.
15% מהאוכלוסייה מקבלים בהורשה וריאנט של הגן ל-apo(a), ורמת ה-Lp(a) בדמם היא בממוצע 50 מליגרם/דציליטר בהשוואה לאנשים ללא וריאנט זה, ובהתאם יש להם סיכון לכל חייהם הגבוה ב-36% ללקות באירוע קרדיו-וסקולרי.
ממצא זה מצביע על כך שהפחתה של 50 מיליגרם/דציליטר במהלך כל החיים של חשיפה ל- Lp(a), עשויה פוטנציאלית להפחית את הסיכון לאירועים קרדיו-וסקולריים ב-26%. יחד עם זאת, כיוון שחלקיקי Lp(a) בצירקולציה יכולים להילכד במרוצת הזמן בתוך דופן העורק, אין הדבר סביר שהפחתת רמת Lp(a) רק במשך שנים אחדות, ובפרט בשנים המתקדמות, תקטין את הסיכון של חשיפה ממושכת לאורך החיים ל-Lp(a).
לפיכך, הפחתת רמת Lp(a) ב-50 מילחיגרם/דציליטר למשך שנים אחדות בשנות החיים המאוחרות, עשויה להפחית ת הסיכון לאירועים קרדיו-וסקולריים רק ב-10-15% (Ference וחב' ב-Journal of the American College of Cardiology משנת 2012, ו-Ference וחב' ב-JAMA משנת 2019).
חוסר הביטחון הזה הגביר את המוטיבציה לתכנן ניסוי phase 3 תחת הכותרת p(a) HORIZON . ניסוי זה מגייס משתתפים עם מחלה קרדיו-וסקולרית מאומתת ועם רמות מוגברות באופן בולט של Lp(a) (מעל 70 מיליגרם/דציליטר) שהם באחוזון מעל 90th על מנת להעריך באופן ספציפי האם הפחתות גדולות של Lp(a) על ידי עיכוב התרגום של הגן המקודד ל-Lp(a) בעזרת תרפיה עם antisense oligonucleotide עשויה להפחית אירועים קרדיו-וסקולריים עיקריים (Tsimikas וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2020).
בגלל חוסר הבהירות באשר לגודל ההפחתה של Lp(a) הנדרשת להפחית את הסיכון של אירועים קרדיו-וסקולריים, חשוב להמשיך בהערכה של הבטיחות והיעילות של תכשיר ה-siRNA ששימש בניסוי זה (Koren וחב' ב-Nature Medicine משנת 2022).
סדרה של ניסויים להערכה של תרפיות המתבססות על siRNA או על ,antisense oligonucleotide יספקו תשובה מוצקה לשאלה האם יש יתרון קליני בהפחתת רמת ,Lp(a) ואף יזהו את אותם מטופלים שייהנו ביותר מההפחתה ברמת Lp(a)..
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
15/05/2022
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
