חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

הפאטיטיס C: הערכות עדכניות ואתגרים לעתיד, חלק א`.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.


      


הנגיף הפאטיטיס C (להלן HCV), הוא גורם מחלה גלובאלי, כאשר 170 מיליון איש ברחבי העולם   נושאים אותו בקרבם, ומדי שנה נדבקים בנגיף 3-4 מיליון אנשים, כאשר יותר מ-10% מהם ייפתחו בסופו של תהליך שחמת כבד (צירוזיס) או סרטן הכבד, ומדי שנה מתים בעולם 350,000 איש ממחלות הקשורות ל-HCV.  


הפיזור הגיאוגרפי שלו מעורר עניין, שכן הוא עשוי לספק רמזים באשר להיסטוריה של הדבקת הנגיף והעברתו ברחבי העולם.


נראה שקיימים זנים אנדמיים, ששרדו באזורים מסוימים  בעולם משך מאות שנים. עובדה זו יכולה להתגלות על ידי זיהוי גנוטיפים מסוימים של הנגיף באזורים שונים.


לדוגמה, זן HCV2 התפתח במערב אפריקה, בעוד גנוטיפ 6 התפתח בדרום-מזרח אסיה. במאה הקודמת, התרחשו מספר התפרצויות שהביאו להתפשטות ניכרת של הנגיף במדינות כמו מצרים (גנוטיפ 4A), אך הייתה גם התפשטות גלובאלית של מספר זנים, בעיקר גנוטיפ 1 באירופה ובצפון אמריקה, ולאחרונה גנוטיפ 3A בקרב צרכני סמים בהזרקה לווריד בעיקר באירופה.


            


המדינות עם שיעורים גבוהים במיוחד של הדבקות ב-HCV הם מצרים עם אחוז מדהים ומפחיד של 15-20%, כאשר במרחק ניכר ממנה מזנבות בה פקיסטאן עם 4.8% הדבקה וסין עם 3.2% הדבקה ב-HCV.


אך גם במדינה נאורה כארה”ב המתהדרת בדרגת מודעות ציבורית וגהות גבוהות מאובחנים מדי שנה על פי הערכות בין 50,000 ל-185,000 מקרים חדשים.


תוצאות מאוחרות של נזק לכבד מהדבקה ב-HCV הן הסיבה העיקרית בארה”ב להשתלות כבד,  כאשר יש תאחיזה ברורה בין הידבקות ב-HIV וב-HCV.


סקר שנערך בקליפורניה העלה שעד 34% מהאסירים בבתי כלא מקומיים נשאי HCV, ו-82% מכלל הנשאים של נגיף זה בקליפורניה שהו בעבר או שוהים בהווה בכלא.


   


אך לנו כישראלים יש עניין מיוחד בהבנה של תופעה יוצאת דופן זו של אחוז נגיעות כה גבוה של הפאטיטיס C בגדולה במדינות השכנות למדינתנו, איתה יש לנו אף קשרים דיפלומטיים, המאפשרים מגע ישיר בין האוכלוסיות.


נראה שההסבר הסביר ביותר הוא שבמצרים באופן יחידני, הייתה העברה יאטרוגנית של הנגיף על ידי רופאים, אחיות ועובדי רפואה אחרים, במהלך החיסון רב השנים שהיה נהוג במצרים כנגד טפילי הסכיסטוזומה הגורמים לבילהרציה. מסתבר שחיסונים המוניים של אוכלוסיות גדולות, לעתים תוך שימוש חוזר במזרק אחד, עם חוסר הקפדה על עיקור המזרק בהרתחה ראויה, הביא להדבקה של המחוסנים בנגיפי הפאטיטיס שנפיצותם במדינה זו כה גבוהה. 


אמצעי העברה והדבקה יעיל נוסף של הנגיף, היא המנהג של עישון נרגילה בחברותא, כאשר אותו כלי-עישון, מועבר בלי משים מפה לפה “סביב השולחן”, כאשר הנגיף עושה דרכו בשקיקה מחתכים בשפתותיו של המעשן נשא HCV, לידיו הקרוב הסובל אף הוא משפתיים או חניכיים מדממות. 


 


באותו הקשר, ראוי לציין שארגון רופאי השיניים הבינלאומי, התריע לא אחת על רמת היגיינה נמוכה במיוחד אצל רופאי השיניים המצרים, העושים מלאכתם תוך הקפדה לקויה על אמצעי ומכשירי העבודה, במדינה בה פועלים ללא רישוי והסמכה “מרפאי שיניים” בלתי מיומנים, המשמשים מבלי דעת vector המסייע להעברת נגיף בין לקוחותיהם. 


מאמר משנת 2009 בביטאון האקדמיה האמריקנית למדעים-PNAS, מעריך שמדי שנה נדבקים במצרים חצי מיליון איש בנגיף זה, כאשר אחד מכל עשרה מצרים הוא נשא של HCV, ומקור להדבקת אחרים.  


 


כאמור, שחמת הכבד תולדת HCV, היא אחד הגורמים להופעת קרצינומה של תאי כבד, למרות שבניגוד להפאטיטיס B, קרצינומה אינה מתרחשת בשלבים מוקדמים שלפני הופעת שחמת הכבד.


הדבקה כרונית ב-HCV כרוכה גם עם מספר מחלות חוץ-כבדיות כמו שפעול-יתר של תאי B, או גם קריו-גלובולינמיה. 


 


הדבקה חריפה ומנגנוני ההגנה של הפונדקאי:  


הדבקה חריפה ב-HCV היא למעשה התרחשות קלינית נדירה, למרות נפיצותו המאוד נרחבת של הנגיף. 


באופן אופייני הפאטיטיס חריפה היא דווקא מחלה מתונה, והיא עלולה להתבטא קלינית באופן מאוד גבולי, וכך לדוגמה יכולות לעבור מספר שבועות עד לעליה ברמת האנזים אלנין טרנסאמינאזה (ALT) המשמש כסמן מעבדתי של המחלה.


למרות היעילות הניכרת של הנגיף הנוטה אכן להדביק את תאי הכבד ולדבוק בהם באופן כרוני, בכ-25-30% ממיקרי ההדבקות, הגוף מתנקה מהנגיף באופן שלא ניתן לגלות את טביעת אצבעותיו בדם, אפילו בשיטות הרגישות של PCR או polymerase chain rection.


התנקות (clearance) זו מהנגיף מתרחשת תוך ששת החודשים הראשונים מאז ההדבקה. יש מקרים בהם יש הופעה והיעלמות לסירוגין של הנגיף בדמו של הנבדק, תופעה שמקורה עשוי להיות הדבקה נוספת או הדבקה מקורית עם יותר מזן יחיד של הנגיף. 


 


מאמץ מחקרי רב הושקע במרוצת השנים במטרה להבין את המנגנון לפיו מערכת החיסון הגוף מצליחה לעתים לנטרל את הנגיף ולטהר את הגוף ממנו.


מחקרים על מדגמים של נשים בגרמניה ובאירלנד, שנדבקו ב-HCV על ידי דגימות דם מזוהם ב-HCV אותם קבלו למניעת מחלת  Rhesus.


נשים בהריון עם RH שלילי העלולות להגיב ביצירת נוגדנים כנגד עובר שהוא RH חיובי, מקבלות בהיריון זריקת Anti-D למניעת התגובה החיסונית של האם, ומדגם של נשים אלה היה נוח במיוחד לפענוח, שכן בנשים אלה הייתה ידיעה כמעט מוחלטת מה היה מועד ההדבקה בנגיף. מחקרים אלה העלו את הנתונים הבאים:


 


1. הפינוי (clearance) של הנגיף כרוך בתגובה נמרצת של תאי-T ציטוטוקסיים מסוג CD8+ , כאשר התגובות הנמשכות מספר שבועות. נתונים אלה הופקו מניסויים בשימפנזים שהודבקו בנגיף, ומסקנתם הייתה שהתגובה התאית של תאי T, קריטית יותר מתגובה של נוגדנים מסיסים בסרום.
במחקר שנערך באוניברסיטת
Johns Hopkins במרילנד התגלה ממצא מעניין במיוחד שהתפרסם בשנת 2009 ב-Nature: ידוע שבין 70-80% מכלל ההדבקות עם HCV הופכות כרוניות, וסביר להניח שגורמים נגיפיים וכאלה התלויים בפונדקאי חוברים יחד לקבוע את ההבדלים בין אלה בהם הנגיף שורד באופן כרוני לבין אלה בהם הנגיף מורחק מהגוף. כיוון שמחקרים קודמים הצביעו על תגובה חיסונית נמרצת של תאי T ציטוטוקסיים המשחקת תפקיד בנטרול HCV וטיהורו מהגוף, סביר היה להניח ששינוי בגנים הקשורים לתגובה החיסונית של הגוף יכול להיות קשור ליכולת הגוף לטהר עצמו מהנגיף.


 


2. כעת כשהגנום האנושי פוענח לכל אורכם של 46 הכרומוזומים, אותר SNP  או single nucleotide polymprphism, שסימונו rs12979860, הנמצא במרחק זעיר של 3 קילו-בסיסים מעל לגן IL28B המקודד לאינטרפרון- למדא-3, ונמצא ש-SNP זה היה קשור לתגובה חיסונית החזקה פי-2.3 בתגובה לטיפול תרופתי ב-HCV.


נתעכב לרגע על הביטוי פולימורפיזם של נוקלאוטיד בודד, המוגדר כשינוי גנטי קטן, הפיכה של נוקלאוטיד אחד לנוקלאוטיד אחר. השכיחות של SNP באוכלוסיה היא גבוהה אבל מכיון שרק 3-5% מהגנום מקודד לחלבונים, רוב ה-SNP  נופלים מחוץ לאזורים המקודדים.
ל-
SNP  שנמצאים בתוך האזורים המקודדים יש חשיבות גדולה במחקר הרפואי ובניסיון לקשר בין הגנים למחלות ולמציאת תרופות מתאימות למחלות. מסד נתונים זה מכיל הן פולימורפיזמים של החלפת נוקלאוטידים והן של הוספת או מחיקת נוקלאוטידים.


 


על מנת לקבוע את ההשפעה הפוטנציאלית של השינוי ב-rs12979860 על תוצאות ההדבקה ב-HCV, עשו בחינה גנטית (genotyping) של הואריאנט הזה במדגם של 388 נשאי HCV ש”טוהרו” באופן ספונטאני מהנגיף, וכן במדגם של 620 נשאי הנגיף שההדבקה בו נראית כרונית. נמצא שהגנוטיפ C/C מעודד באופן נמרץ טהור הגוף מהנגיף באירופה וכן בצפון אפריקה. נראה אם כן שלגן IL28B יש תפקיד מרכזי בהיטהרות הגוף מ-HCV.


 


3. אמנם תגובת נוגדנים מסיסים כנגד נגיף הפאטיטיס C מתפתחת באופן הדרגתי, אך הבעיה היא של יצירה מהירה של מוטציות בגן המקודד למעטפת הנגיף. אכן, HCV הוא נגיף RNA, בעל הטרוגניות גנטית רבה. בדומה לנגיף RNA אחר, HIV, גם HCV הוא בעל דרגת מוטציות גבוהה, ויש בו דרגת שוֹנוּת גבוהה המביאה ליצירה באדם של מספר רב של תת זנים. וכך, ההידבקות בגנוטיפ מסוים אינה שוללת הדבקה נשנית של אותו פרט בגנוטיפ זה או בגנוטיפים אחרים. ריבוי מוטציות והשינויים התכופים במבנה מעטפת הנגיף, מגבילים גם את היעילות של התגובה החיסונית של תאי T.


 


התרבות נגיף הפאטיטיס C:


הפיתוח של טיפולים יעילים כנגד HCV, מתבסס על הבנת מחזור חיי הנגיף גם מחוץ לגוף בתרביות תאים (in vitro) והן בגוף עצמו (in vivo). 


כיוון שאין מודלים טובים בחיות קטנות להתרבות הנגיף, נעשתה התקדמות רבה בתרביות תאים, באופן ששיפר את הבנתנו לגבי יחסי הגומלין בין הנגיף והתא המאחסן. המחקרים נעשו עם תאי Huh7 שהם למעשה תאים סרטניים מסוג הפאטו-קרצינומה, ומזן נגיף שפותח שמקורו בגנוטיפ HCV2 היפאני, זן הידוע


כ-JFH-1. זן זה יכול לעבור מחזור התרבות מלא ולייצר חלקיקי נגיף אלימים חדשים בכמות (טיטר) גבוהה בתרבית.


 


מערכת תאים בתרבית זו הביאה לגילוי הנתונים הבאים על מנגנון הרפליקציה של HCV: 1. התגלו מספר אנטיגנים המהווים חלק מממברנת תאי הכבד אליהם חודר הנגיף, החיוניים לחדירת נגיף HCV לתאים המודבקים, ומסתבר שחדירתו לתאים נעזרת על ידי הגליקופרואטין הממברנאלי CD81, המגיב עם הגליקופרוטאין E1/E2 שעל מעטפת הנגיף.


מעניין ש-CD81 משחק גם תפקיד החדירה של הטפיל פלסמודיום לכבד. חלבון אחר על ממברנות של תאי כבד המסייע לקישור ולקליטה של HCV ידוע כ-SRB1 או scavenger receptor class B type I, שהוא חלבון המופיע בעיקר בתאי כבד ובאדרנל, ותפקידו העקרי והחשוב הוא בהיותו משמש קולטן לכולסטרול-HDL, ובכל מסייע לקליטת כולסטרול-אסטר המגיע לכבד על ידי HDL.


עוד חלבון בתאי כהד שהתברר כמשחק תפקיד בקליטת HCV הוא LDLR או שהוא הקולטן לכולסטרול-LDL המסייע ךאנדוציטוזיס של LDL בתאי הכבד. קולטן זה מזהה את האפוליפופרוטאין B100 המקובע הממברנה הפוספוליפידית החיצןנית של החלקיק LDL, כחלק ממנגנון הקליטה של LDL והפנמתו בתאי נכבד.


מסתבר אם כן שקולטן כה קריטי זה לחילוף החומרים של כולסטרול בגוף, משחק גם תפקיד בחדירת HCV לכבד. שני חלבונים נוספים החיוניים לקליטת הנגיף הזה בכבד הם OCLN ו-CLDN1, או occludin ו-claudin-1, שני חלבונים בממברנות תאי הכבד הקשורים לקשר הבינתאי, או מה שקרוי tight junction.   


 


מחקרים נוספים על נגיף HCV בתרבית תאים, הביאו לזיהוי גופיפי אגירה בציטופלזמה של תאי הכבד המכונים LDs או lipid droplets, ןנראה שאלה וכן חלקיקי VLDL או very low density lipoproteins, תורמים חשובים בתאי הכבד לתהליך ההתלכדות (assembly) ליצירת חלקיק הנגיף הבשל, ה-virion, ולשחרור מתא הכבד בדרכו להדביק תאי כבד אחרים. 


 


נמשיך ונדון בהפאטיטיס  C במאמר ההמשך.


 


בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים