הפאטיטיס B: סריקה, מניעה, אבחון וטיפול,חלק א`

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לגנטיקה מולקולארית  וביוכימיה
(בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

המרכז לבקרה ומניעת מחלות (CDC) באטלנטה מעריך שבשנת 2015 נרשמו בארה"ב 21,900 מקרים של
הפטיטיס B
חריפה. בנוסף, ישנם בארה"ב 850 אלף עד 2.2 מיליון פרטים הסובלים מהפטיטיס B כרונית (Terrault וחב' ב-Hepatology משנת 2016).
מדי שנה מתרחשים בארה"ב כ-1,000 מקרים של הדבקת יילודים עם HBV במהלך הלידה. בערך 25%
מהילדים ו-15% מהמבוגרים עם הדבקה כרונית בהפטיטיס B, מתים טרם-עת מקרצינומה
הפאטו-צלולרית (להלן (HCC  או משחמת הכבד (צירוזיס( (Schillie וחב' ב-Morbidity & Mortality Weekly Report
משנת 2013).
יחד עם זאת אבחון מוקדם וטיפול מושכל, מפחיתים את התחלואה והתמותה מסוג הפטיטיס
זה. נגיף הפטיטיס B
(להלן (HPV,
הוא נגיף DNA
בלתי רגיל בכך שהגנום שלו הוא רק בחלקו דו-גדילי (double stranded).

האנזים DNA polymerase
של התא המודבק מתקן את ה-DNA הנגיפי לצורה טבעתית סגורה קו-ולנטית של DNA (על פי Lin ו-Kao ב-Best Practice Research Clinical Gastroenterology משנת 2017).
ההצטברות של ה-DNA
הטבעתי הסגור בתוך הגרעין של ההפאטוציט, הוא הבסיס לעמידות של HBV למרות הטיפולים
האנטי-נגיפיים (Li
וחב' ב-J Virology
משנת 2017). ל-HBV
ישנם 10 גנוטיפים (HBV-A
עד HBV-J), ועוד למעלה מ-30
תת-סוגים.

סקירה ומניעה:
כוח המשימה האמריקני למניעת תחלואה, ממליץ על בדיקות סריקה של HBV לגילוי ההדבקה בנגיף,
בנשים הרות בביקור הראשון לפני הלידה וכן בבני נוער ומבוגרים בדרגת סיכון גבוהה של
הידבקות כרונית בנגיף (LeFevre
ב-Annals of Internal Medicine משנת 2014).
בנוסף לגורמי סיכון אחרים, ה-CDC מתייחס גם לשכיחות האזורית של הדבקה בנגיף של למעלה מ-2%, כגורם
סיכון גבוה (Weinbaum
וחב' ב-Morbidity
& Mortality Weekly Report
משנת 2008). להלן האינדיקציות לבדיקות סריקה להדבקה ב-HBV:

בני משפחה או שותפים ליחסי מין עם פרט נגוע/ה בנגיף; צורכי סמים
בהזרקה עצמית; גברים הומוסקסואלים; פרטים שנולדו באזורים גאוגרפיים בהם שעור
הנשאות של הנגיף גבוה מ-2% כמו אפריקה, אסיה ומזרח אירופה; נשים הרות; נשאי HIV; אלה המיועדים לתרום דם,
פלזמה, איברים, רקמות או זרע; פרטים מטופלים בדיאליזה, בתרופות ציטוטוקסיות או
בתכשירים מדכאי מערכת החיסון; תינוקות שנולדו לאמהות חיוביות לאנטיגן שטח הפנים של
הנגיף (HBsAg);
פרטים שנולדו ולא חוסנו כתינוקות, והם ילדיהם של הורים שהגיעו מאזורים בהם אחוז
השכיחות של הפטיטיס B
כרונית עולה על 8%; אלה במקצועות רפואיים העלולים להיחשף לדם של נשאי הנגיף; פרטים
עם רמות מוגברות של האנזימים אלנין טרנסאמינאזה או אספרטאט טרנסאמינאזה, מסיבה לא
ידועה. 

בדיקות הסריקה כוללות נוכחות אנטיגן שטח הפנים של הנגיף (surface antigen או HBsAg, ואם בדיקה זו מתקבלת
חיובית, בדיקה למדידת הנוגדנים כנגד HBsAg, ובדיקה למדידת נוגדנים כנגד אנטיגן הליבה של הנגיף (HBc), על מנת להבדיל הין
הדבקה "טריה" לבין חסינות כנגד הנגיף (Abara וחב' ב-Anals of Internal Medicine
משנת 2017). 

חיסון:
הוועדה המייעצת לחיסונים בארה"ב ממליצה שחיסון ל-HBV יינתן לכל היילודים במשקל
2 ק"ג  ומעלה תוך 24 שעות מהלידה. כמו כן מומלץ לחסן תינוקות וילדים שלא
חוסנו מיד עם לידתם, ואף לחסן מבוגרים המבקשים להיות מוגנים מפני נגיף זה, או
שנמצאים בסיכון מוגבר להדבקה.
זמינים כיום מספר סוגי חיסון ל-HBV, כולל החיסון הדו-שלבי הידוע כ-Heplisav-B. חיסון זה  מורכב
משתי מנות ניתנות בהפרש של חודש. החיסון מומלץ למבוגרים בני 18 שנה ומעלה
המצויים בסיכון להדבקה.
כולל אנשים המקיימים יחסי מין לא מוגנים, אסירים, חולי HIV, משתמשים בסמים או אנשים
החיים עם אדם נגוע. בחיסון עם heplisav-B נמצאו רמות מגנות של נוגדנים לאנטיגן פני השטח (HBsAg) של הנגיף ב-90-100%
מהמחוסנים, בהשוואה ל- 71%-90% מהמחוסנים בחיסון אחר – Engerix-B.

במספר אוכלוסיות כגון מטופלי דיאליזה, בעלי מערכת חיסון מוחלשת, נשאיHIV, בני זוג של פרטים
חיוביים ל-HBsAg,
ואנשי מקצוע בתחום הרפואה המטפלים בנשאי HBV, מדידה של נוכחות בפלזמה של נוגדנים anti-HBs צריכה להתבצע 1-2
חודשים לאחר השלמת החיסונים (Kao ב-Best Practice Research in Clinical
Gastroenterology משנת 2015, ו-Schillie וחב' ב-Morbidity & Mortality Weekly Report
משנת 2015).
מגיב לחיסון מוגדר כמי שרמת הנוגדנים כנגד HBs שלו עולה על 10mIU/ml לאחר השלמת החיסונים. לעומת זאת, אם רמת הנוגדנים הללו נמוכה מ-,10mIU/ml יש צורך בחיסון חוזר.

חיסון חוזר יכול להיות מושלם על ידי שימוש באחת משתי הגישות: הזרקת
סדרה מלאה של תרכיבים כנגד HBV, ובדיקת רמת הנוגדנים כנגד HBs חודש-או-חודשיים לאחר
השלמת החיסון החוזר; או הזרקת מנה אחת של תרכיב כנגד הנגיף, ובדיקת רמת הנוגדנים
כנגד HBs חודש-או-חודשיים לאחר
השלמת החיסון החוזר. מי שאינו מגיב לחיסונים מוגדר כאדם עם רמת נוגדנים כנגד HBs הנמוכה מ-10 mIU/mlלאחר 6 מנות
חיסון כנגד HBV
או יותר.
ה-CDC אינו ממליץ על חיסון
ביותר מ-2 מנות, אלא אם כן מדובר במטופלי דיאליזה אם רמת הנוגדנים שלהם כנגד HBs נמוכה מ-10 mIU/ml (David וחב' ב-Vaccine משנת 2015).

אבחון של acute hepatitis B:
הדבקה חריפה של HBV
מוגדרת כהופעת צבר של תסמינים כגון חום, כאב ראש, חולשה, אנורקסיה, בחלה, הקאות,
שלשולים וכאבי בטן, הופעת צהבת או רמות מוגברות של האנזים alanine transaminase (או (ALT, ונוכחות של האנטיגנים HBsAg ו-HBcAg.
סקירת Cochrane של 7
ניסויים אקראיים ומבוקרים שכללו במקובץ 597 נבדקים מצאה שטיפול אנטי-נגיפי הוא חסר
תועלת במקרים של acute HBV (Mantzoukis וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review
משנת 2017).
מטופל עם ,acute HBV יכול להשיג פינוי מוחלט של הנגיף מדמו ולהשיג חסינות כנגדו למשך
כל חייו, או שהוא ייפתח הדבקה כרונית בנגיף.
ככל שההדבקה המקורית עם HBV
מתרחשת בגיל צעיר יותר, כך גדולה ההסתברות להתפתחות הדבקה כרונית (Trépo וחב' ב-Lancet משנת 2014). האנטיגןe  של HBV (או HBeAg),
יכול להתגלות בנסיוב של נבדקים עם הדבקה מוקדמת חריפה של HBV, מיד לאחר ש-HBsAg ניתן לגילוי. הנוכחות של HBeAg בנסיוב, תואמת רמה גבוהה
של הדבקה.
במהלך התאוששות מהדבקה חריפה ב-HBV, האנטיגן HBeAg אינו ניתן יותר לגילוי בנסיוב, בה בשעה שנוגדנים כנגד HBeAg ניתנים לגילוי, והם
ממשיכים להיות ניתנים לגילוי שנים לאחר ההתאוששות מההדבקה.

אבחון של chronic hepatitis B: הדבקה כרונית של HBV מוגדרת כנוכחות של HBsAg
לתקופה של למעלה מ-6 חודשים, ויש לה 5 פאזות נפרדות, המפורטות להלן:
 
פאזה 1: (ידועה גם בכינויה הקודם immune
tolerant) מתאפיינת ברמת +++ של
אנטיגן HBsAg,
רמת + של אנטיגן HBeAg  ורמת ++ של HBV DNA. רמת האנזים ALT בנסיוב נורמלית, ותהליכי
דלקת בכבד חסרים או מזערים. מי שמצוי בפאזה זו הוא מדביק ביותר בגלל רמה גבוהה של HBV DNA.

פאזה 2: (ידועה גם בכינויה הקודם immune reactive) מתאפיינת ברמת ++ של
אנטיגן HBsAg,
רמת + של אנטיגן HBeAg,
ורמת + של HBV DNA.
רמת האנזים ALT
בנסיוב מוגברת ובכבד מופיעה דלקת בדרגה מתונה עד חמורה. התוצאים של פאזה 2 משתנים.

פאזה 3: (ידועה גם בכינוייה הקודם inactive carrier) מתאפיינת ברמה של + של
אנטיגן HBsAg,
חסר של אנטיגן HBeAg
ורמה של + או בלתי ניתנת לגילוי של HBv DNA. רמת האנזים ALT נורמלית, והכבד נקי מדלקת. יש סיכון נמוך למעבר לשחמת הכבד או
לקרצינומה של הכבד, אם המטופל נותר בפזה זו.

פאזה 4:  (ידועה גם בכינויה HBeAg negative) שלילי לאנטיגנים HBsAg ו-HBeAg ומתאפיין
ברמה ++ של HBV DNA.
רמת האנזים ALT
מוגברת, ודרגת הדלקת של הכבד מתונה עד חמורה. בדרך כלל יש נוגדנים ניתנים לגילוי
כנגד HBeAg. כרוך ברמה בשעורים
נמוכים רמיסיה ספונטנית של המחלה.

פאזה 5: (ידועה גם בכינוייה HBV סמוי), שלילי לאנטיגנים HBsAg ו-HBeAg.
לא ניתן לגלות HBV DNA,
רמת האנזים ALT
נורמלית עם דרה משתנה של מחלה דלקתית של הכבד. חיובי לנוגדנים כנגד HBcAg, עם או בלי נוגדנים
ניתנים לגילוי כנגד HBsAg.
ניתן למצוא בכבד HBV DNA.
  

ההערכה הראשונית של פרטים עם הפטיטיס B כרונית כוללת היסטוריה
מלאה של הנבדק, ובדיקה גופנית של הנבדק.
יש לתת דגש מיוחד על תסמיני שחמת הכבד, הערכה של צריכת אלכוהול,  ושל גורמי סיכון מטבוליים, היסטוריה משפחתית של
קרצינומה של הכבד, והסטאטוס של החיסון כנגד הפאטיטיס A ו-B. בדיקות מעבדה כוללות
ספירת דם כללית, רמת טסיות דם, רמת האנזימים AST, ALT, alkaline phosphatase, סך רמת בילירובין, רמת
אלבומין, ורמת INR.
בדיקות סרולוגיות כוללות HBeAg, נוגדנים כנגד HBeAg, כימות של DNA
HBV או מטען של הנגיף. כמו כן
קביעת הגנוטיפ של HBV,
ורמת נוגדנים כנגד הפטיטיס A. כן מומלץ הדבקה סימולטנית עם הפטיטיס C ו-HIV.   

ההתפוגגות של HBV כרונית מוגדרת כפינוי של האנטיגן HBsAg עם גילוי של נוגדנים כנגדHBs . באופן שנתי, בערך 0.5%
של פרטים עם הפטיטיס B
כרוני בלתי פעיל, יראו פינוי ספונטני של האנטיגן HBsAg ורובם
ייפתחו נוגדנים כנגד HBs. בין המבוגרים עם HBV כרוני בלתי מטופל, 8% עד 20%, ואילו הסיכונים  מתוכם יפתחו צירוזיס במהלך 5 שנים, ואילו 2-5%
מתוכם ייפתחו קרצינומה של הכבד.  

הסיכון של סיבוכי כבד מגוון, ומושפע על ידי מגוון של גורמים הקשורים
לפונדקאי, לנגיף ולסביבה. למרות שביופסיה של הכבד מומלצת לקביעת תהליכי דלקת כבדית
ופיברוזיס, בדיקות לא חודרניות כגון transient
elastography הן
שימושיות. אלסטוגרפיה היא בדיקה לא פולשנית שנועדה לכמת את רמת השומן בתוך הכבד במטופלים עם מחלת כבד שומני ולהעריך את הנזק הכבדי במטופלים עם מחלת כבד כרונית. זו בדיקת אולטרא-סאונד ייחודית, בכך שהיא מתעדת את המאפיינים האלסטיים של הכבד ומסייעת לכמת
פיברוזיס בכבד (תהליך פתולוגי של יצירת רקמת חיבור בכבד כניסיון של הגוף לתקן את
עצמו מנזק).
במהלך הבדיקה, מתמר קטן מוחדר לתוך הכבד ונמדדת מהירות של גל המשודר אליו.

סקירת Cochrane
של 3 ניסויים אקראיים ומבוקרים לא מצאו די ראיות לתמוך או לשלול ביצוע בדיקת α-fetoprotein, או בדיקת אולטרה-סאונד
של הכבד (Aghoram
וחב' ב-Cochrane Database Systemic Review משנת 2012). יחד עם זאת, מחקר אקראי ומבוקר של פרטים עם הפטיטיס B כרוני, מצא הפחתה של 37%
בתמותה באלה מתוכם בהם התבצע פאנל של הבדיקות שהוזכרו למעלה, בהשוואה לאלה שלא
עברו בדיקות אלה (Zhang
וחב' ב-Journal of Cancer Research &
Clinical Oncology משנת
2004).
הפטיטיסB  כרוני תורמת בערך ל-50% מכלל המקרים של קרצינומה
של הכבד (Tang
וחב' ב-JAMA
משנת 2018) הנחיות של ה-AASLD
ממליצות על בדיקות סריקה לגילוי קרצינומה של הכבד אחת ל-6 חודשים על ידי בדיקת α-fetoprotein או בדיקת אולטרה-סאונד של
הבטן (Heimbach
וחב' ב-Hepatology
משנת 2018).
אם ממצאי בדיקת האולטרה-סאונד מתקבלים בלתי תקינים, מומלץ לבצע בדיקת CT או MRI של הכבד.
טיפול אינו מבטל את הסיכון של קרצינומה של הכבד, לכן באלה עם הפטיטיס המעקב
והערנות חייבים להימשך.

נמשיך ונדון בהפטיטיס B במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.