הפאטיטיס B: סריקה, מניעה, אבחון וטיפול,חלק ב`

פרופ' בן-עמי סלע, המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי
שיבא, 
תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית 
וביוכימיה (בדימוס), הפקולטה לרפואה סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאת חלק א' לחץ כאן

חשיפה תעסוקתית ל-HBV:
CDC
מספק הנחיות מפורטות על ההתנהלות של אנשי צוותי רפואה, כאשר הם נחשפים באופן
פוטנציאלי לנגיף בעת טיפול בחולה עם הפטיטיס B.
לאחר חשיפה בלתי מכוונת לדמו או לנוזלי גוף אחרים יש לברר מיד את סטאטוס החיסון
להפטיטיס B
של המטופל, על מנת לבחון האם הוא או היא, הגיבו לחיסון כאשר רמת הנוגדנים כנגד HBs
גדולה מ-0
mIU/ml1.
גם אם המטופל עם רקע של הפטיטיס מתנגד לתרום מדמו כדי לבצע בו את הבדיקות
הרלוונטיות, איש סגל הרפואה המטפל בו ונחשף לדמו, חייב להיחשב כאילו מקור החשיפה
אכן חיובי ל-HBsAg,
ולקבל את הטיפול הפרופילקטי.

להלן הנחיות לאנשי סגל רפואי הנחשפים לדם של
מטופלים עם רקע של הפטיטיס.

א)  אם המטופל שדמו נחשף הוא בעל רמת
נוגדנים כנגד HBs
ברמה שמעל 10
mIU/ml לאחר
סדרה של מעל מחזורי חיסון אין צורך בנקיטת אמצעים או טיפולים לאנשי הרפואה שנחשפו
לדם זה.

ב)  אם המטופל שדמו נחשף נחשב ל-non-responder
במובן שרמת הנוגדנים כנגד HBs בדמו נמוכה מ- mIU/ml
10 גם לאחר מחזורי חיסון, איש הסגל הרפואי שנחשף לדם זה צריך להיות
מטופל על ידי שתי מנות של  תרכיב בהפרש של
חודש.

ג)  
אם המדובר במטופל שדמו נחשף לאיש סגל רפואי,
ותגובת מטופל זה אינה ידועה גם לאחר שלושה מחזורי חיסון, כאשר נמצא
שה"מזהם" חיובי או בלתי ידוע בהקשר של  ,HBsAgורמת הנוגדנים כנגד HBs בדמו נמוכה מ-10
mIU/ml, איש
הסגל הרפואי שנחשף לדם המזוהם צריך להיות מטופל פרופילקטית במנה אחת של hepatitis B immune globulin, ובחיסון אנטי-נגיפי, אשר לאחריו נדרשת
בדיקה סרולוגית חודש עד חודשיים לאחר החיסון. אם לעומת זאת נמצא שהמטופל שדמו נחשף
לאיש הסגל הרפואי, שלילי לאנטיגן HBsAg , ורמת הנוגדנים כנגד HBs בדמו
נמוכה מ-10
mIU/ml,
עדיין מומלץ לחסן כנגד HBV, ולנטר את הסטאטוס הסרולוגי של איש הסגל
לאחר חודש-חודשיים.

ד)  
אם המטופל שדמו נחשף לא חוסן מעולם או שחוסן רק
חלקית, יש 2 אפשרויות: אם הוא מתברר כחיובי בבדיקת HBsAg,
ושלילי בבדיקת נוכחות נוגדנים כנגד HBs, יש צורך לטפל באיש הסגל הנחשף במנה אחת של hepatitis B immune globulin, בחיסון מלא כנגד הנגיף, ובבדיקה סרולוגית
לאחר 1-2 חודשים. אם לעומת זאת המטופל נמצא שלילי ל-HBsAg
ושלילי לנוגדנים כנגד HBs, אין צורך בטיפול עם hepatitis B immune globulin, אך צריך לחסן כנגד הנגיף ולבצע בדיקה
סרולוגית לאחר חודש-חודשיים.

חשיפה יילוד לנגיף במהלך הלידה:
מדי שנה, בארה"ב, מדי שנה מתרחשים כ-1,000 מקרים של יילודים הנדבקים במהלך
לידה ב-HBV,
וכ-90% מהמקרים של הפטיטיס B כרונית מתחילים בשנת החיים הראשונה. כל
התינוקות הנולדים לאימהות שהן חיוביות ל-HBsAg,
אמורים לקבל תוך 24 שעות חייהם הראשונות hepatitis B immune globulin.

בתינוקות אלה המחוסנים בסדרת חיסונים מלאה, חייבים לעבור בגיל 9-12 חודשים בדיקות
סרולוגיות כדי להעריך את התגובה לחיסון. סדרה נוספת של מינוני חיסון אמורה להיתן
לתינוקות המוגדרים כ-"בלתי מגיבים" (Schillie
וחב' ב-Morbidity
& Mortality Weekly Report משנת 2015).  

הטיפול: ריפוי אימונולוגי מוגדר כהיעלמות של HBsAg עם
דיכוי מתמשך של HBV DNA,
ניתן להשגה כיום עם תרפיה תרופתית. אך כיוון שהטיפולים העכשוויים אינם יכולים
להכחיד את הנגיף, כולל הרס של ה-DNA הצירקולרי שלו, עלולה להתרחש רה-אקטיבציה של
הנגיף.
לכן מטרת הטיפולים היא דיכוי HBV DNA, איבוד HBeAg,
נורמליזציה של האנזים ALT ואיבוד HBsAg. 

ההוריות לטיפול: רמות ALT ו-HBV DNA
בנסיוב, והחומרה של מחלת הכבד, הם הקריטריונים האובייקטיביים להערכת הצורך בטיפול
(Ghany
ב-Best Practice Research & Clinical Gastroenterology
משנת 2017).
הרופא המטפל חייב להתייחס לנתונים האינדיבידואליים של המטופל, תוך התבססות על
בדיקות המעבדה והסיכונים לפתח שחמת הכבד וקרצינומה של הכבד.
ניטור המטופל למשך כל חייו נדרש עבור מטופלים עם הפטיטיס B
כרונית, ובהם רמת ALT
צריכה להימדד אחת ל-3 חודשים בשנה הראשונה לאחר האבחון, ואחת ל-6-12 חודשים בשנים
שלאחר מכך. אם רמות האנזימים ALT ו-AST
נמצאות בקו עלייה, יש לבדוק רמת HBV DNA, ובדיקה למדידת רמת ALT
צריכה להתבצע לעתים יותר תכופות. 

להלן המלצות לטיפול באלה עם הפטיטיס B
כרונית: 

חלופות טיפוליות:
ישנם 8 טיפולים בהפטיטיס B כרונית המאושרים על ידי הסמכויות הרפואיות
בארה"ב. טיפולים אנטי-נגיפיים אלה נכללים בשתי קטגוריות: תכשירים מסוג peginterferon alga-2a,
ואנלוגים של נוקלאוזידים/נוקלאוטידים (Kim וחב'
ב-Journal of Viral Hepatology משנת 2016, Arends
וחב' ב-Infectious Disease Therapy משנת 2017, Marcellin
וחב' ב-Gastroenterology משנת 2009, Lau וחב'
ב-New England Journal of Medicine משנת 2005, Li וחב'
ב-BMC Infectious Diseases משנת 2011, ו-Ligano
וחב' ב-Liver International משנת 2018).

Pegylated interferon α-2a
(שם מותג Pegasys),
מentecavir
(שם מותג Baraclude)
ו-tenofovir
הם שלושה תכשירי קו-ראשון של חלופות טיפול בהפטיטיס B
כרונית.
ישנם יתרונות וחסרונות לכל אחת משתי הגישות. מטה-אנליזה כללה 14 מחקרים בהם שותפו
במקובץ 2,829 מטופלים, מצאה אמנם שיש יתרונות לטיפול משולב עם peg-interferon α-2a
ואנלוגים של נוקלאוזידים/נוקלאוטידים, אך בגלל ההטרוגניות בממצאי מחקרים אלה וחסר
של ראיות עקביות, ההנחיות כיום ממליצות על מונותרפיה. 

הזרקה תת-עורית של peg-interferon α-2a 
ניתנת למשך תקופה של 48 שבועות, והיא מומלצת בעיקר לאלה עם רמה נמוכה של HBV DNA
ורמה גבוהה של ALT
לפני הטיפול, לאלה עם גנוטיפים A או B של HBV,
לנשים צעירות שמתכננות הריון בעתיד הקרוב, לאנשים צעירים, ולאלה עם הדבקה
סימולטנית עם הפטיטיס C.
המחדל העיקרי של הטיפול ב-peginterferon
α-2a,
קשור לסבילות שמגלים המטופלים לתכשיר זה הגורם לעתים קרובות תופעות לוואי כגון
תסמינים דמויי-שפעת, עייפות, הפרעות במצבי רוח, ציטופניות שונות, מפגעים
אוטו-אימוניים במבוגרים, ותופעות של אנורקסיה ואיבוד משקל בילדים. יחד עם זאת,
הבטיחות והיעילות של peginterferon
α-2a
הודגמה במספר מחקרים שהתבצעו במטופלים עם הפטיטיס B
כרונית חיוביים או שליליים ל-HBeAg.

תכשירים אנטי-נגיפיים פומיים:
האנלוגים של נוקלאוזידים/נוקלאוטידים שאושרו לשימוש בארה"ב לטיפול בהפטיטיס B
כרונית, הם adefovir
(שם מותג Hepsera),
וכן entecavir
ו-lamivudine
(שם מותג Epivir HBV),
ו- tenofovir disoproxil fumarate (שם מותג Viread),
וכן tenofovir alafenamide (שם מותג Vemlidy).

תכשירים אלה, הפוגעים ב-HBV על ידי עיכוב פעילות האנזים פולימראזה
הנגיפי,  הם התכשירים השכיחים ביותר לטיפול בהפטיטיס B
כרונית. יש להם פרופיל בטיחותי וסובלני מצוין, אם כי משך השימוש בהם אינו מוסכם
כיוון שיש נטייה לרה-אקטיבציה של הנגיף ולהישנות הפטיטיס B לאחר
הפסקת הטיפול.
שלושת התכשירים המומלצים ביותר הם tenofovir,
entecavir ו-tenofovir alafenamide,
בגלל פוטנציאל הפעילות האנטי-נגיפית שלהם, ושיעורי העמידות הנמוכים יותר המתפתחים
כנגדם.  

ההנחיות משנת 2018 של הרשות האמריקנית למניעת
מחלות כבד, ממליצות על tenofovir
alafenamide
כתכשיר התחלתי במבוגרים עם הפטיטיס B כרונית עם מערכת חיסונית פעילה.
תכשיר זה יכול להילקח בחשבון גם במטופלים עם תפקוד כליות לקוי או עם סיכון לתפקוד
כליות לקוי, או לאלה עם מחלת עצם. עם זאת, תכשיר זה אינו מומלץ למטופלים עם פינוי
קראטינין הנמוך מ-0.25 מ"ל לשנייה למ2, או לאלה המטופלים על ידי דיאליזה (Terrault
וחב' ב-Hepatology
משנת 2018).
מחקרים מבוקרים אקראיים אחדים הראו סבילות ויעילות מצוינים כאשר נעשתה השוואה בין tenofovir, entecavir
ו-tenofovir alafenamide עם תכשירים אנלוגים
לנוקלאוזידים/נוקלאוטידים (Buti וחב' ב-Lancet Gastroenterology Hepatology משנת 2018, Chan וחב'
באותו כתב-עת מאותה שנה, Chang וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2006, Lai וחב'
באותו כתב-עת מאותה שנה, ו-Marcellin וחב' באותו כתב-עת משנת 2008). 

הריון:
טיפול בנשים הרות שהן חיוביות ל-HBsAg מפחית משמעותית לידת תינוקות שנחשפו לנגיף
במהלך הלידה. Tenofovir
הוא התכשיר המועדף בנשים הרות בגלל בטיחותו המתועדת הגבוהה יותר.
ה-CDC
ממליץ לבדוק נשים הרות חיוביות ל-HBsAg לקביעת HBV DNA
כדי לזהות יילודים בסיכון גבוה יותר להדבקות ב-HBV
במהלך הלידה.  

מקרים של שחמת הכבד/השתלת כבד:
מטופלים עם צירוזיס בשלב מתקדם והפטיטיס B
כרונית, אמורים להיות מטופלים עם אנלוגים לנוקלאוזידים/נוקלאוטידים, תוך הערכה
להתאמתם להשתלת כבד. יש ראיות חזקות לכך שטיפול אנטי-נגיפי משפר את תפקוד הכבד,
מגביר הישרדות, תוך האפשרות להימנע משתלת כבד אם הטיפול אנטי HBV
מתחיל מוקדם יחסית במקרי צירוזיס.
אם השתלת כבד בוצעה, וכדי למנוע הישנות של הפאטיטיס B,
המושתלים יכלים להמשיך בטיפול עם אנלוגים לנוקלאוזידים/נוקלאוטידים כטיפול יחידני,
עם או ללא טיפול ב-hepatitis
B immune globulin.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.