חיפוש באתר
Generic filters
Exact matches only
Search in title
Search in content
Search in excerpt

הסתערות מחודשת על (lipoprotein(a במאבק נגד מחלות קרדיו-וסקולאריות

אהבתם? שתפו עם חבריכם

פרופ’ בן-עמי סלע, המכון
לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה
לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

התהליך הבולט בטרשת עורקים היא ההתרבצות של ליפופרוטאינים אתֶרוגניים
בדופן כלי הדם. אך מעבר לחשיבות של
LDL-כולסטרול בתהליך זה, הצטנע במרוצת השנים חלקו של ליפופרוטאין
(
a), להלן LP(a), כגורם סיכון.

ליפופרוטאין זה תואר לראשונה בשנת 1963 על ידיKare Berg   הנורבגי ב- .Acta Pathologica
Microbiologia Scandinavica
, והגן ההומאני המקדד לחלבון זה (LPA) שובט בשנת 1987 על ידי McLean ותואר ב-Nature, והוא ממוקם על כרומוזום
6 באדם, בעמדה
6q26-27.

בהרכבו LP(a) הוא ליפופרוטאין הדומה ל-LDL באשר
למרכיביו השומני והחלבוני, אך ייחודו בכך שהוא מכיל חלבון נוסף הנקרא
אפוליפופרוטאין-
a, אוapo(a)  המיוצר בכבד, והוא קשור
לאפוליפופרוטאין
B-100 שהוא למעשה חלבון שלדי שמסונתז בכבד ומהווה גם את החלק
החלבוני בליפופרוטאינים
VLDL ו-LDL. הפינוי של LP(a) מתבצע בכבד. צפיפות LP(a) דומה לזו של LDL, כאשר אלקטרופורזה על  ג’ל מאפשרת את קביעת נקבע
גודל חלקיק זה והוא
25 ננומטר. ריכוזו של LP(a) בפלסמה הוא 5-70 מיליגרם לדציליטר באוכלוסיות שונות,
כאשר הריכוז הנמוך ביותר בנבדקים מאזור קווקז, ואילו את הריכוז הגבוה ביותר מוצאים
בקרב אפריקאים (
Kamstrup וחב’ ב-JAMA משנת 2009).

מטה-אנליזה שסקרה 18 מחקרים פרוספקטיביים, מצאה סיכון ממוצע
מוגבר ב-70% למחלות לב, כאשר השוו את בעלי הריכוז המוגבר של (
LP(a לעומת בעלי הריכוז הנמוך
שלו (
Danesh וחב’ ב-Circulation משנת 2000), אם כי Bennet וחב’ דווחו בשנת 2008 ב-Archives of Internal
Medicine
על עלייה של 50% בלבד בסיכון זה. 

מטה-אנליזה של Erqou וחב’ ב-JAMA משנת 2009, הכילה נתונים על 126,634 נבדקים, ונמצא בה מתאם חיובי
בין (
LP(a לבין סך רמת כולסטרול וכן
רמת אפוליפופרוטאין 100-
B

ראוי לציין ממחקר זה שרמה מוגברת של (LP(a אחראית יותר למחלת לב
כלילית מאשר לאירוע מוחי על רקע איסכמי, וכן שהסיכון הקרדיו-וסקולארי של (
LP(a, אינו תלוי ברמת LDL או בגורמי סיכון אחרים.

Kamstrup ןחב’ ב-Circulation  משנת 2008 הגיעו למסקנה
שבריכוזים גבוהים במיוחד של
LP(a) הסיכון שהוא מקנה באוכלוסייה הכללית לאוטם שריר הלב (MI) גדול אף יותר. חוקרים
אלה מצאו שאחסון ממושך בהקפה של דגימות הנסיוב נוטה לתת תוצאות כזובות של רמת
LP(a) ולכן הם הקפידו על מדידת
רמת ליפופרוטאין זה בדגימות טריות מייד לאחר נטילת הדם. במחקר הזה השתתפו 9,330
איש ואישה מהאוכלוסייה הכללית שהשתתפו ב-
Copenhagen City Heart Study, אשר היו במעקב במשך 10
שנים. במהלך תקופת המעקב 498 ממשתתפי המחקר סבלו מהתקף לב.

נמצא שבנשים עם רמות LP(a) שבין 5-29 מיליגרם לדציליטר הסיכון להתקף לב עלה ב-10%, בנשים עם
רמת
LP(a) של 30-84 מיליגרם
לדציליטר הסיכון עלה ב-70%, ובנשים עם רמת ליפופרוטאין זה של 85-119 מיליגרם
לדציליטר הסיכון עלה ב-160%.

השוואה של נשים עם רמתLP(a)  של 120
מיליגרם לדציליטר לעומת נשים עם רמה של 5 מיליגרם לדציליטר מצאה עליה של 260%
בסיכון ל-
MI. נתוני הסיכון בגברים ל-MI באותם ריכוזי LP(a), היו דומים מאוד לאלה שנמצאו בנשים.

מנגנון הפעולה של LP(a) הוא במעבר שלו מהפלזמה לשכבת האינטימה בדופן כלי הדם ובהוספת
כולסטרול לרובד הטרשתי (
Tsimikas וחב’ ב- Arteriosclerosis Thrombosis & Vascular
Biology
משנת
2007). תכונה נוספת של
LP(a) היא בקשירתו לפוספוליפידים מחומצנים, עליהם הוא פועל עם האנזים Lipoprotein
Associated Phospholipase A-2
, ו-Rouy וחב’ הראו ב- Arteriosclerosis & Thrombosisמשנת 1991 ש-LP(a)  מפריע ליצירת האנזים הפרוטאוליטי פלזמין, ובכך
מגביר את קרישיות הדם. חיזוק למסקנה ש-
LP(a) מפחית את פירוק פיברין ניתן על ידי Hervio וחב’ ב-Blood  משנת 1993, ובכך תורם להגברת הקרישה.

Gurakar וחב’ פרסמו בשנת 1995 ב-Atherosclerosis שניתן להפחית ריכוזי LP(a) ב-25% על ידי טיפול ב-neomycin, ואילו טיפול משולב של
נאומיצין וניאצין (חומצה ניקוטינית או ויטמין
B3) אף הביא להפחתה של כ-45%
ברמת
LP(a).

במטה-אנליזה שהקיפה 11 מחקרים עם סך של 2,682 משתתפים שטופלו בניאצין,
לעומת 3,934 איש ואישה בקבוצת פלצבו כביקורת, נרשמה הפחתה של 25% באירועים כליליים
וכן בשיעור דומה של אירועים מוחיים (
Bruckert וחב’ ב-Atherosclerosis משנת 2010).

אך הבעיה עם LP(a) היא בחסר של מחקרים מבוקרים בהם הטיפולים התרופתיים משיגים הפחתה
ספציפית וסלקטיבית של
LP(a) בלבד, באופן שניתן ליחס לליפופרוטאין זה את ההשפעה הממשית על
תחלואה קרדיו-וסקולארית. לכן התעוררה השאלה האם ניתן לפתח מעכב ספציפי לסינתזה של
LP(a) כגון זה שיפריע באופן סלקטיבי
ל-
mRNA שלו, ויפחית אותו ללא כל
השפעה על ליפופרוטאינים אחרים, באופו שניתן יהיה לייחס לו את ההשפעה על התחלואה
הקרדיו-וסקולארית.  

בהתייחסות לנקודה האחרונה, מתברר שמספר שיטות להפחתת רמת LDL בדם הפחיתו גם את רמת LP(a) כולל ניאצין, תכשירים
הגורמים ל-
anti-sense והפרעה ליצירת apo(B), סטטינים דוגמת atorvastatin ואף נוגדנים כנגד proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 ובקצרה PCSK9 לו ייחדנו לאחרונה מאמר
נרחב.

אך שיטות אלה ספציפיות ל-apoB וממילא אינם ספציפיים ל-LP(a) ואף אינם יעילים במיוחד בהפחתת רמתו בפלזמה (Boffa ו-Koschinsky ב-Current
Cardiology Report
משנת 2013).

לכן, דווקא כיוון ש-apo(a) הוא ייחודי במבנה חלקיק ה-LP(a), אסטרטגיה טיפולית המכוונת כנגד apo(a) ישירות נראית הגיונית
יותר. לכן, דווקא בשנים בהם שככה במקצת ההתעניינות ב-
LP(a), פותחו אסטרטגיות סלקטיביות
של
antisense, והביאו להתעוררות בקרב
המתעניינים ב-
LP(a).

במיוחד הגבירו את ההתלהבות 2 סיפורי הצלחה חדשים:

א. mipomersen התכשיר להפחתת רמת כולסטרול על ידי מנגנון שלantisense oligonucleotide הפוגע ב-mRNA של apo(B) ואשר ניתן בהזרקה חד שבועית למטופלים עם familial
hypercholesterolemia
על פי Thomas וחב’ ב-Journal of American College of Cardiology משנת 2013).

ב. ההודעה הטריה של ממש של Büller וחב’ ב-New England
Journal of Medicine
משנת 2015, על  antisense oligonuleotideהפוגע ב-mRNA של יצירת פקטור XI של קרישת הדם, ובכך מונע
פקקת ורידית.

אכן, בחוברת אוקטובר של 2015, מתפרסם ב-Lancet מחקרם של Sam Tsimikas וחב’ , ובו דיווח על
ממצאים מלהיבים של ניסוי
phase 1, בו נעשה שימוש ב-antisense oligonucleotide  מ”הדור השני” הידוע כ-ISIS-APO(a)rx שעבר
מודיפיקציה על ידי
methoxy-ethyl, על מנת להתכוונן כנגד apo(a), ועל ידי כך להפחית באופן סלקטיבי את LP(a).

הניסוי כלל 47 מתנדבים בריאים שרמת LP(a) בפלזמה שלהם הייתה 10
מיליגרם לדציליטר, שמתוכם 37 ממשתתפי הניסוי טופלו בעזרת התכשיר האמור במנה אחת או
במספר מנות, ואילו 10 משתתפי הניסוי טופלו בפלצבו.

לאחר שלוש הזרקות של התכשיר בשבוע הראשון לניסוי, המשתתפים קיבלו 6
הזרקות תת-עוריות ב-22 הימים הבאים, והתגובה לטיפולים אלה הייתה מרשימה: באלה
שטופלו בתכשיר האמור ב-6 הזרקות במינון של 100 מיליגרם להזרקה, רמת
LP(a) ירדה ב-40%, ואילו באלה
שטופלו ב-6 הזרקות במינון של 300 מיליגרם להזרקה, רמת
LP(a) פחתה ב-78%.

במקביל להפחתה בריכוזי LP(a), הטיפולים במינון של 300 מיליגרם להזרקה הפחיתו גם כן את הריכוזים
בפלזמה של הפוספוליפיד המחומצן (
OxPL) הקשור ל-apoB ב-61%, וכן הפחיתו את רמת apo(a) ב-84%, בלי לגרום להעברה שלOxPL  לפלסמינוגן או ל-ApoA1.

המשמעות של ממצאים אלה מתייחסת לעובדה ש-OxPL מייצג איתות מסוכן עם
היכולת לגרות מסלולים רבים מעודדי-דלקת (
Berliner וחב’ ב-Journal of
Lipid Research
משנת 2009).

מבחינה קלינית אכן ידוע שרמת OxPL-apoB , יכולה לנבא סיכון למחלה קרדיו-וסקולארית
באדם (
Taleb וחב’ ב-Biomarkers
Medicine
משנת 2011).

לכן, הפחתה סימולטאנית של חלקיקי LP(a) וכן של המרכיבים הכרוכים
בהם דוגמת
OxPL, רומזת לכל שנקיטה בשיטה של antisense של apo(a) מפחיתה לא רק את היכולת
האתרוגנית של
LP(a), אלא אף מפחיתה גם את הפוטנציאל מעודד הדלקת של OxPL.

לבסוף, כיוון שהטיפול למניעת מחלה קרדיו-וסקולארית צריך להימשך כל
החיים, הסבילות כלפי טיפול זה היא בעלת חשיבות רבה. ואמנם, בהשוואה לניסוי עם
תכשיר
antisense של apoB בו דווח על תגובות
אלרגיות במקום ההזרקה ב-89% מהמטופלים, וכן על תסמינים דמויי-שפעת ב-34%
מהמטופלים, נמצא שרק שניים מתוך 37 המטופלים בתכשיר
ISIS-APO(a)rx, לא המשיכו בניסוי של Tsimikas כתוצאה מתופעות לוואי.

יתרה מכך, Tsimikas וחב’ הראו ש-84 ימים לאחר מתן הטיפול האחרון, עדיין נותר LP(a) נמוך מרמתו בבסיס הניסוי.

אם לוקחים בחשבון את ההפחתה הממושכת ברמת LP(a) נראה סביר בהחלט טיפול
אחת לשבועיים עד אחת לחודש לקבל השפעה ארוכת טווח בהפחתת
LP(a). יחד עם זאת יש כמובן
להתייחס למספר הקטן של המשתתפים בניסוי זה תוך תקווה שהמשך הניסוי ב-
phase 2 יגדיל את מספרם.

עוד “מגבלות” של ניסוי Tsimikas וחב’, נוגעות לעובדה
שמשתתפיו היו בעלי רמת
LP(a)  מוגברות באופן מתון,
ומעניין יהיה לראות בשלב
phase 2 את השפעת תכשיר ה-antisense החדש במטופלים עם רמות LP(a) מוגברות משמעותית במה שידוע כ”תחום האתרוגני”, דהיינו
רמות של 50-200 מיליגרם לדציליטר.

רק כאשר היעילות של תכשיר זה בהפחתת LP(a) והסבילות אליו לטווח
הארוך יוכחו ניתן יהיה לענות על השאלה האם הפחתת
LP(a) מפחיתה גם את הסיכון
האתרוגני.

לפי הערכה 20% מתושבי העולם נושאים בחובם רמות גבוהות של LP(a), ולכן הפוטנציאל של הממצא
המדווח כאן הוא בהחלט ניכר.     

בברכה, פרופ’ בן-עמי סלע.

אהבתם? שתפו עם חבריכם

ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוצים מידע נוסף? רשמו את המייל שלכם כאן למטה או שלחו אלינו פנייה - לחצו כאן לפנייה

    בעצם פנייתך והרשמתך אלינו אתה מאשר בזאת כי אתה מסכים למדיניות הפרטיות שלנו ואתה מסכים לקבל מאיתנו דברי דואר כולל שיווק ופרסום. תמיד תוכל להסיר את עצמך מרשימת הדיוור או ע"י פנייה אלינו או ע"י על לחיצה על הקישור הסרה מרשימת הדיוור אשר נמצא בתחתית כל מייל שיישלח אליך. למדיניות פרטיות לחץ כאן. אם אינך מסכים אנא אל תירשם אלינו, תודה.

    INULIN

    בריאים לחיים המפתח
    ,ימים ולאריכות יותר
    ,לכולם ממליץ FDA
    ויצמן במכון חוקרים
    ...ממליצים העולם וברחבי בטכניון

    לפרטים נוספים