הסיפור של sibutramine ושל lorcaserin: גל תרופות להרזיה שלא הוליד עדיין את הפתרון האופטימאלי, חלק א`.

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

ב-11 באוקטובר 2010 הודיעה חברת "טבע", על הסרת תכשיר ההרזיה Reductil שהוא שם המותג שלsibutramine  מעל המדפים בשל תופעות לוואי לא רצויות, וצעדים דומים בארה"ב ובאירופה.

לאחרונה, מהלך זה של הסרת תרופה פופולארית מעל המדפים, לאחר תקופה לא קצרה יחסית של היותה משמשת את הציבור הפך חזיון נפוץ, וכדאי להקדיש דברים דווקא לתרופות בתחום ההרזיה, שהפך כה מדובר בעשור האחרון.

על פי עדויות שונות, גבר מערבי בן 50 שנה שוקל ב-40% בממוצע יותר מאשר בן גילו בתחילת המאה ה-19. אכן עודף המשקל שאינו טוב לבריאותנו, משקף באופן ישיר את הנגישות למזון שהלכה וגדלה עם השנים: פעם היו צריכים לטרוח ולהסתכן כדי לצוד את המזון או לדוג אותו, וברבות השנים ניתן היה לרכוש חומרי גלם ולטרוח בהכנת המזון, כאשר בהמשך עברנו לקניית מזון מוכן, ובימים אלה רשתות ה"מזון המהיר" (fast food) הביאו את הנגישוּת לאוכל לשיאה.

אם נוסיף לאלה את העובדה שתעשיית המזון משתכללת ומיטיבה לייצר מותגי מזון ערבים לחך ומטובלים כראוי, הרי לכם מתכון לעלייה בדוקה במשקל. אין לתמוה על כך שהאמירה "פעם אכלנו כדי לחיות, היום אנו חיים כדי לאכול"….אף היא לעוסה היטב. 

פיתוח של תרופות או תכשירים יעילים ובטיחותיים להפחתת משקל, מהווה שנים רבות יעד של התעשייה הפרמצבטית, כאשר כשליש מבין האמריקאים -שהכול נקבע על פיהם-תואמים את ההגדרה של "כבדי משקל", מנתוני המרכז לחקר מחלות (CDC) באטלנטה.

בשנת 2010 בחן ה-FDA שלוש תרופות חדשות להפחתת משקל שהוגשו לאישורו ואשר נדון בהן בהמשך, אך נראה שההתלבטויות רבות ואלה גורמות ברוב המקרים לאי-אישור תכשירים אלה. נ

ראה שדווקא תחום זה של תרופות להפחתת משקל, חווה כשלונות בעבר עם תרופות שנראו מבטיחות בצאתן לשוק, אך התבררו בהמשך כבלתי יעילות ואף מסוכנות. כבר בשנות ה-30 של המאה הקודמת החלו משתמשים בחומר DNP או dinitrophenol לטיפול בהשמנה. חומר זה פוגע במעבר אלקטרונים במיטוכונדריה של התאים, וכך גורם לאיבוד אנרגיה אף ללא כל מאמץ גופני. אך תרופה זו העלתה במקביל את חום הגוף, הביאה למקרים רבים של הופעת יְרוֹד (קטרקט), ואף נכרכו בה מקרי מוות.

בשנות ה-60 הצטיירו אמפטמינים (amphetamines) כתשובה הראויה להפחתת משקל , בכך שהם הפחיתו את התיאבון, אך בהמשך התבררה תכונתם הממכרת.

באמצע שנות ה-90 עלה לכותרות תכשיר ה-fen-phen (שילוב של fenfluramine ו-phenteramine) אך התברר בהמשך שהוא אינו משפיע רק מרכז התיאבון בהיפותלמוס, אלא אף גורם לנזק קשה למסתמי הלב.

בשנת 2006 אושרה התרופה rimonabant (שם מותג Acomplia) על ידי הרשויות האירופיים כתרופה אנורקטית למניעת השמנת-יתר, בשל השפעתה המוכחת על דיכוי התיאבון. רימונובנט הוא חוסם בררני של הקולטן הקנבינואידי CB1, ובכך גורם לירידה בצריכת מזון ובמשקל אך הזמן הוכיח שתרופה זו לצד יתרונותיה, גרמה לתופעות לוואי כדיכאון עד כדי מחשבות אובדניות, והוסרה מהמדפים.  

כיום רק שתי תרופות להרזיה מאושרות על ידי ה-FDA לטיפול לטווח ארוך בהשמנה, אך גם עליהן מרחפת עננה קלה של דאגה. במחצית 2010 האיחוד האירופי פסל את המשך השימוש באחת מבין 2 התרופות הללו, sibutramine (שם מותג Meridia), לאחר מספר דיווחים על הגברת מקרים של התקפי לב ושבץ-מוחי. התרופה האחרת, orlistat (הנמכרת בשמות המותג Alli וקסֶניקל), הפועלת על ידי עיכוב האנזים ליפאזה ובאופן זה הפחתת כ-1/3 מהשומן הנספג במעי, גורמת לעתים לתופעות לוואי במערכת העיכול כגון בטן תפוחה, יציאות שומניות, תכיפות מוגברת ואי-שליטה ביציאות, וכאבי בטן. על פי מחקר XENDOS, בחלק מהמטופלים ייתכן אף נזק לכבד.

אך הבה נחזור לדון בפירוט בסיפור של sibutramine, כאב-טיפוס לתרופת הרזיה מבטיחה, אך עם סיכון מסוים. סיבוטרמין משפיעה על מרכז השובע במוח, בכך שהיא מעלה את רמת סרוטונין ואפינפרין במרווחים הסינפטיים (בין-עצביים), ובכך היא מגבירה את שריפת האנרגיה על ידי הגברת הפעילות הפיסיולוגית וקצב חילוף החומרים בגוף.

סיבוטרמין אושרה על ידי ה-FDA עוד בשנת 1997, והייתה בשימוש שנים לא מעטות, למרות שכבר מתחילת הדרך נצפו בצורכי תרופה זו עלייה קלה בלחץ הדם (1-3 מ"מ כספית בלחץ הסיסטולי), כמו גם עליה קלה בקצב פעימות הלב (תוספת של 4-5 פעימות בדקה). גם עליות לכאורה זעומות אלה בלחץ הדגם ובקצב הלב עלולות להגביר סיכון למחלה קרדיו-וסקולארית.

ביולי 2010 הוסיף ה-FDA תווית אזהרה לעטיפת סיבוטרמין, תוצר של חברת Abbott, ש"תרופה זו אינה מומלצת לאלה עם מחלה קרדיו-וסקולארית ידועה".

מפתיע הדבר שלמרות שתופעות הלוואי המתוארות של סיבוטרמין היו ידועות משך 13 שנה, רק בספטמבר 2010 מתפרסמות תוצאות ניסוי SCOUT (או Sibutramine cardiovascular outcomes), בכתב העת New England Journal of Medicine. זהו הניסוי הגדול והממושך ביותר שנערך עד להערכת הסיכונים הקרדיו-וסקולאריים של סיבוטרמין.

הניסוי היה רב-לאומי (לונדון, סידני, אנטוורפן, פירנצה, אלברטה-קנדה ו-Hellerup-דנמרק), והשתתפו בו 10,744 אנשים המוגדרים כ"שמנים" או בעלי עודף משקל, בגיל שמעל 55 שנה, שלכולם מחלה קרדיו-וסקולארית ידועה, או סוכרת type 2, או שניהם יחדיו, כל זאת כדי לבחון את השפעת סיבוטרמין בהשוואה לפלצבו.

כל המשתתפים קבלו משך 6 שבועות בתחילת הניסוי סיבוטרמין וכן השתתפו בסדנאות להפחתה במשקל. לאחר פרק זמן זה, נותרו בניסוי 9,804 משתתפים, שחולקו באופן אקראי ל-4,906 מטופלים בסיבוטרמין, ול-4,898 מטופלי פלצבו.

נקודת הסיום של כל משתתף (end point) הייתה התרחשות של אירוע ראשון של התקף-לב בלתי קטלני, שבץ מוחי בלתי קטלני, אירוע החייאה לאחר התקף לב או דום לב, או מוות מסיבה קרדיו-וסקולארית.

משך המעקב הממוצע בניסוי SCOUT היה 3.4 שנים והרי מסקנותיו: באשר לירידה במשקל, במשך 12 חודשים של טיפול בתרופה הפחיתו משתתפי הניסוי שמשקלם בתחילתו היה 96 ק"ג לפחות בממוצע 4.3 ק"ג, אם כי בהמשך הניסוי הם עלו דווקא במשקלם הממוצע ב-0.5 ק"ג, כלומר ההפחתה הממוצעת במשקל לאורך כל ניסוי SCOUT הייתה רק של 3.8 ק"ג בממוצע, המהווה 4.5% ממשקל המשתתפים בתחילת הניסוי.

הפחתה זו במשקל נחשבת צנועה יחסית, והיא אף נמוכה מהסף של 5.0% של ירידה במשקל, שהוא התנאי של ה-FDA משנת 2007 להדגמת יעילותה של תרופה להפחתת משקל.   

ומה באשר לתופעות הלוואי? בקבוצת המטופלים בסיבוטרמין, הייתה עליה ממוצעת של 1.2/1.4 מ"מ כספית בהשוואה למטופלי פלצבו. הסיכון לאירוע קרדיו-וסקולארי משמעותי כפי שפורט לעיל, היה 11.4% במטופלי סיבוטרמין, לעומת 10.0% במטופלי פלצבו, עליה משמעותית סטטיסטית. באופן ספציפי, שיעור התקפי-לב לא קטלניים בקבוצת סיבוטרמין היה 4.1% לעומת 3.2% במטופלי פלצבו, בעוד שיעור מקרי שבץ מוחי לא-קטלני היה 2.6% במטופלי סיבוטרמין ורק 1.9% בקבוצת פלצבו. בסך הכול, הסיכון לאירועי לב או שבץ-מוחי לא קטלניים הנובע מניסוי SCOUT, היה 1.28 ו-1.36 בקבוצת נוטלי סיבוטרמין, בהתאמה, לעומת 1.04 ו-1.05 בקבוצת פלצבו, בהתאמה.

לא נרשם כל הבדל בשיעור מקרי המוות מאירוע קרדיו-וסקולארי או מסיבה כלשהי, בין שתי קבוצות הטיפול. נובע מכך, שבתמורה להפחתה ממוצעת של 3.8 ק"ג במשקל, לאדם שמשקלו 96 ק"ג ומעלה, שהיא ירידה בהחלט צנועה במשקל, יש לו סיכוי של 1 ל-70  (או אף סיכוי של 1 ל-52 אם הוא בעל מחלה קרדיו-וסקולארית קודמת) לעבור התקף-לב או שבץ מוחי בתמורה לשימוש של 3 שנים בסיבוטרמין. עסקה לא מוצלחת במיוחד!

מחקר SCOUT מומן על ידי חברת Abbott יצרנית סיבוטרמין, ומסקנת החוקרים של ניסוי SCOUT הייתה כאמור, שאלה עם מחלה קרדיו-וסקולארית ידועה, אמורים להימנע מתרופה זו. לא ברור עד כמה העובדה שניסוי זה מומן על ידי Abbott, הביא למסקנה זו, לפיה לכאורה אין כל מניעה שרוב האנשים כבדי המשקל בציבור שאינם סובלים ממחלת כלי-דם ולב ידועה, יצרכו את התרופה ללא חשש.

יחד עם זאת, הגוף המרכזי בעל הסמכות הרגולטורית בתחום התרופות באירופה, ה-EMA, לא הסכים עם מסקנת חוקרי SCOUT. ב-21 בינואר 2010, לאחר ניתוח מדוקדק של נתוני ניסוי זה, הגיע ה-EMA להחלטה לאסור לחלוטין מכירת סיבוטרמין בכל תחומי האיחוד האירופי (EU). הבסיס להחלטה גורפת זו, הוא הנתון שמטבע הדברים הרוב המכריע של אנשים שמנים או כאלה עם משקל עודף, הם בסיכון מוגבר למחלה קרדיו-וסקולארית ללא תסמינים (א-סימפטומטית), ולכן הם כן עלולים להיות בסיכון מוגבר לפגיעה מעצם השימוש הממושך בתכשיר הזה.

בתאריך 15 בספטמבר 2010 התקיימה ישיבת הוועדה שמינה ה-FDA, שאמורה הייתה להמליץ או להחליט אחרת בדבר סיבוטרמין.

ישיבה דרמטית זו הסתיימה בתוצאת תיקו: שמונה חברי ועדה המליצו שניתן להמשיך שיווק תרופה זו עם מגבלות שכבר הוזכרו למעלה, ואילו 8 חברי ועדה אחרים המליצו להסיר את התרופה מעל המדפים, ללא כל הסתייגות.

תוצאת תיקו כגון זו, מובילה בדרך כלל לתקופת דיונים נוספת ולהצבעה חוזרת, שכן ה-FDA הוא גוף הנוטל על עצמו בדרך כלל להחליט על גורלן של תרופות, לכאן או לכאן.

אך ל-FDA נחסכה הטרחה של דיון נוסף כדי לדון בעתידו של סיבוטרמין: חברת Abbott יצרנית התרופה הודיעה ב-8 באוקטובר 2010 שהיא מסירה אותה ביוזמתה מהצדפים בארה"ב ובאירופה: בבחינת מקדים הורדת תרופה….למכה של ה-FDA!    

לפני שנמשיך לדון בעתידם של התכשירים החדשים העומדים כעת לאישור ה-FDA בתחום הפחתת המשקל, כדאי לעשות אתנחתא קלה ולהרהר על מעמדם של תכשירים אלה. כידוע, ניתן להוריד במשקל ב-3 דרכים בימים אלה:

א. על ידי הקפדה מתמשכת בצריכת מזון במידה, בלי לעלות על מכסת ה-2,300 עד 2,500 קילו-קלוריות ליום לגבר, ומעט פחות מכך לאישה. ואם ניתן להוסיף על אכילה מתונה גם פעילות גופנית סדירה "לשרוף קלוריות", כל אלה יתרמו לשמירת ממדי גופנו לבל יעלו על גדותיהם.

ב. צריכת תרופות ותכשירים להפחתת משקל.

ג. ניתוחים בריאטריים כגון היצרות קיבה, קיצור או הטיית המעי ויוצא באלה. נראה שהאפשרות השלישית היא היקרה, הקשה ואף המסוכנת מכולן, ונטיית הלב של רוב האנשים לא לנקוט בה. אך גם אכילה כזרת אינה קלה על רובנו, כאשר בתקופת השפע שלנו, אנו מתפתים למאכלים מעל הנדרש, ללא הצצה תכופה אל טבלת הקלוריות, שמא עברנו את המומלץ.

נמשיך לדון בתכשירים להרזיה במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע