הסאגה של מחלת איידס: היכן אנו עומדים בתחום החיסון נגד הנגיף HIV ?

פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.

המגיפה העולמית הנגרמת על ידי נגיף ה-HIV נמצאת כעת בעשור הרביעי שלה, ועדיין נרשמים בעולם מדי שנה 2.5 מיליון מקרים חדשים של הדבקה בנגיף זה.

כאשר החלו צצים המקרים הראשונים של מחלת איידס בארה"ב בשנת 1981, לא רבים בקרב אנשי הרפואה קלטו מייד את המשמעויות הכבירות של מחלת הכשל החיסוני הנרכש, במובן של שכיחותה הגלובאלית, תסמיניה החמורים, והיותה מחלה קטלנית לכל דבר. ואז כמתבקש, החל מאמץ מחקרי מהגדולים ביותר שידע עולם הרפואה מאז ומתמיד: תקציבי עתק הופנו למחקר על מנגנון ההרס של הנגיף HIV, אלפי מעבדות מחקר ברחבי העולם, ועשרות אלפי חוקרים שהקדישו את מלוא מרצם ללמוד את הנגיף הסורר, בניסיון להכניעו.

כמקובל במקרים של מחלות מדבקות הנגרמות על ידי פתוגן חיידקי, נגיפי או טפילי, הגישה הטבעית הייתה להגיע לחיסון יעיל כנגדו, באופן שניתן יהיה למנוע את המחלה, שהרי בתחילת הדרך היה מדובר במחלה שאין אפשרות לרפא.

אך עד מהרה התברר עד כמה מתעתע הנגיף HIV, באופן שחלבוני המעטפת שלו הם בעלי תחלופה גבוהה, באופן המונע הכנת תרכיב יעיל כנגדו.

בשנים האחרונות אנו מתבשרים על מספר פריצות דרך בתחום החיסון נגד HIV, באופן המעורר תקווה שייתכן וחיסון כזה הוא בהישג יד.

אך מנגד, הבשורה המבטיחה יותר עוד מהעשור הקודם,  על קוקטייל התכשירים מדכאי הנגיף המקנן בגופם של חולי איידס, עִמעֵם במעט את החשיבות של השגת חיסון נגד הנגיף, שהרי מכאן ואילך "איידס אינה מחלה חשוכת מרפא", לכאורה.  

אכן נקודת מפנה: בעשור האחרון המספרים של מקרי מוות כתוצאה ממפגעי איידס, ואף מספר ההדבקות החדשות בנגיף HIV צנחו בערך בשליש מהשיא שלהם, זאת על ידי יישום מואץ של כלים למניעת ההדבקות בנגיף, כמו גם של השיטות התרופתיות לטיפול במחלה.

זאת על פי הדו"ח משנת 2013 של UNAIDS, שהוא הגוף שמונה על ידי האו"מ למלחמה באיידס. מסתבר שהכנסת הקוקטייל האגרסיבי שידוע כ-ART או antiretroviral therapy, זאת בתוספת להגברת המודעות לשימוש בקונדומים ובמחטים חד-פעמיות בקרב צרכני סמים, מנעה 5.4 מיליון מקרי מוות במדינות העולם השני והשלישי בין השנים 1995-2012.

אלה וגם אלה היו בעלי השפעה חיובית כל כך במניעת המחלה ובטיפול בה, שהתבטאו בירידה הדרמטית בפטירות מהמחלה. דוגמה אחת להצלחה במלחמה באיידס באה לביטוי בשיטות המשופרות למניעת העברת הנגיף מאמהות לעובר שבבטן, מה שמנע בעולם כולו מיליון מקרי מוות בקרב תינוקות וילדים בגיל הרך.   

נתון שאולי יפתיע רבים, הוא שניתן להגיע לירידה של 2/3 במקרים של הדבקה עם HIV בגברים, אם הם עוברים מרצון תהליך של מילה (circumcision) רפואית.

גם הטיפולים של נשאי HIV בקוקטייל ה-ART מפחיתים משמעותית את הסיכון של הדבקה בנגיף בקרב בני/בנות הזוג בלתי מוגנים.

הירידה המרשימה בתחלואה ובתמותה מאיידס, הושגה ללא חיסון, מה שמעלה את השאלה האם חיסון באמת כה חיוני להגיע לסיומה של הפנדמיה של איידס.

כשדנים בשאלה זו, יש לקחת בחשבון שבסופו של דבר ההתנהגות האנושית היא אולי גורם המניעה החיוני ביותר מתחום האיידס. וכמובן, לנושא החברתי יש משקל עצום בנושא של מניעת איידס, ולצער כולנו איידס היא עדיין בעיקר מחלתם של המשתייכים לעשירונים התחתונים בחברה. ככל שאתה מקופח מבחינה כלכלית וחברתית, סיכוייך ללקות במחלה גבוהים יותר.

הגורמים "המפריעים" למגמת השיפור בעקומת המחלה הם לעתים מפתיעים. לדוגמה, ב-70 מדינות בעולם, הומוסקסואליות עדיין נחשבת לפעילות לא חוקית, מה שמרתיע אנשים המקיימים יחסים עם בני-מינם מתמיכה של שירותי הבריאות מחשש של היחשפות והוקעה על בחירתם המינית.

זאת ועוד, אפילו במדינה כמו ארה"ב עם שירותי בריאות מתקדמים כל כך, רק 25% מהאנשים הנשאים נגיף HIV מטופלים בקוקטייל ה-ART, באופן שמותיר 75% מנשאי הנגיף ללא הטיפול היעיל הזה, ואין ספק שאחוז הבלתי מטופלים גדול עוד יותר במדינות אחרות, "מתקדמות פחות". זוהי מציאות בלתי נסבלת, שהרי כך תונצח המחלה, והסיכוי להכחידה לחלוטין יקטן. 

אך גם אם מאמצי המניעה והטיפול ב-HIV היו אופטימאליים יותר, במובן של אחוז גבוה בהרבה של מטופלים, הסיכוי להגיע לאחוז שואף לאפס של מקרי הדבקה חדשים אינו גדול, בשל התופעה המוכרת של recidivism, או נטייתו של העבריין לשעבר לחזור על פשעו.

היסטורית, לדוגמה, שלטונות הבריאות ברחבי העולם כמו גם פילנטרופים יפי-נפש (ראו ביל ומלינדה גייטס), נוטים להגיב לירידה דרמטית בתחלואה מסוימת (ראו מלריה), על ידי הפחתת תשומת לב והקצאת משאבים למחלה זו. אחרי שבאי זנזיבר, השיגו ירידה מרשימה במקרי מלריה מ-76% בשנת 1957 לפחות מ-5% בשנת 1967, על ידי מימון ריסוס כנגד היתוש בתוך דירות המגורים, הופסק פרויקט הריסוס בהנחה שהבעיה נפתרה. התברר שהאנופלס המתין בסבלנות, וכשחדלו לרסס נגדו, שב והסתער והתחלואה ממלריה זינקה בזנזיבר בשנות ה-70.

החשש הוא שהצלחה שהושגה עם הטיפול ב-ART, עלולה דווקא לרפות את ידיהם של העוסקים במלאכה של מיגור איידס. זאת בהיעדר פיתרון סופי ומיידי לחיסון כנגד הנגיף. לכן, למרות ההצלחות המרשימות בתחום החינוך וההסברה כיצד לא להידבק בנגיף, כמו גם ההישגים המרשימים בהפחתת טיטר הנגיף בגופם של הנושאים אותו לרמה נמוכה מאוד, עדיין הדרך היעיל ביותר היא על ידי השגת חיסון ארוך טווח נגד הנגיף.

אך כאמור, הדרך להגיע לתרכיב יעיל כנגד HIV ארוכה וקשה.

25 השנים הראשונות של מאמץ מדעי חובק עולם להכין חיסון בר-תוקף, עדיין לא הביאו את הבשורה.

בניסויים מצומצמים שהחלו בשנת 1987, נכשלו תרכיבים שונים שהוכנו להשרות תגובה חיסונית שתגן בפני הנגיף. שני ניסיונות גדולים ומתוקשרים יותר להשריית נוגדנים יעילים כנגד הנגיף נכשלו אף הם.

כתוצאה מכישלונות מוקדמים אלה, היפנו החוקרים את מאמציהם לחיסון על ידי תאי T, בתקווה להשרות פעילות של לימפוציטי T מסוג +CD8 ו-CD4+, לרסן את ההתרבות של הנגיף לאחר חדירתו לגוף. בין השנים 2007 ו-2013 נכשלו שלושה ניסויים גדולים להכנת תרכיב בעזרת תאי T.

אחד הניסויים שנכשלו, ניסוי רב מוסדי בארה"ב שנשא את השם HVTN 505, ותוצאותיו פורסמו בשנת 2013 ב- New England Journal of Medicine. מטרת הניסוי הייתה לבחון את יעילותו של חיסון (DNA/rAd5) שהיה מבוסס על ידי הזרקה לתוך השריר של וקטור מקובל של DNA של נגיף adeno שלתוכו שורבבו שישה מקטעי DNA של נגיף HIV, המקודדים לחלבוני המעטפת שלו.  

לצורך ניסוי זה גויסו ב-21 אתרים בארה"ב 2,504 משתתפים בדרגת סיכון גבוהה להידבק בנגיף: מדובר בגברים הומוסקסואלים או בנשים שעברו ניתוח להחלפת מין (transgenders), שכולם קיימו יחסי מין עם גברים. 1,253 מתוכם קיבלו את החיסון, בעוד ש-1,252 טופלו בפלצבו.

החיסון ניתן בזמני 0, ולאחר 4 ו-8 שבועות, וכן חיסון דחף בשבוע 24, וכל משתתפי הניסוי היו אמורים להיות במעקב משך שנתיים, כאשר בו הניטור נעשה על ידי מדידת רמת RNA נגיפי בפרקי זמן קצובים.

הניסוי הופסק טרם-עת, כיוון שכבר בשלב מוקדם שלו התברר שהחיסון לא היה יעיל וכבר בשבוע 28 מתחילת הניסוי נמצא ש-28 מחוסנים נמצאו נושאי נגיף, בעוד ש-21 משתתפים מבין קבוצת הפלצבו נמצאו מודבקים בנגיף.

בסיום תקופת הניסוי נמצאו 41 נשאי נגיף בקבוצת המחוסנים, ורק 21 מודבקים בקבוצת הפלצבו. פרט לעובדה שחיסון זה לא הפחית את שיעור ההדבקה בנגיף HIV, גם כמות הנגיף שנמצאה בדמם של המחוסנים, לא הייתה נמוכה מזו שנמצאה בדמם של המטופלים

בפלצבו.  

מבין כל הניסויים להשגת חיסון יעיל כנגד נגיף HIV, רק בניסוי אחד שנערך בתאילנד בשנת 2009 ואשר בו חיסנו עם אחד מהמרכיבים המרכזיים של מעטפת הנגיף, גליקופרוטאין gp120, הושגה יעילות מתונה של 31%, כיוון שבניסוי זה מתקבלים נוגדנים המכוונים כנגד מרכיב חלבוני בודד של מעטפת הנגיף, זאת בניגוד לתרכיבים החיסוניים המוצלחים של נגיפים גורמי-תחלואה אחרים, בהם הנוגדנים המנטרלים הם בעלי ספקטרום רחב כנגד מרכיבי ממברנה רבים.

נראה שיכולתו הבלתי נלאית של הנגיף HIV-1 לעבור מוטציות רבות הבאות לביטוי בין השאר בשינוי ההרכב האנטיגני של מעטפת הנגיף מקשה על השגת חיסון נגדו, אך קיים גורם נוסף המקשה כל כך בהכחדת הנגיף: נגיף HIV עובר במהירות אינטגרציה לתוך הגנום של המאחסן, ומבסס מאגר נגיפי לטנטי שלא ניתן לחסלו על ידי תרופות אנטי-נגיפיות קונבנציונאליות, או על ידי תגובה חיסונית הספציפית לנגיף.

לכן, חיסון יעיל חייב להשרות נוגדנים ספציפיים לנגיף המסוגלים לחסום כבר את השלבים המוקדמים של הדבקת הנגיף, בנוסף לרמה גבוהה של לימפוציטים מסוג T, לנטרול הנגיף. גורם נוסף ייחודי ל-HIV שלא ידועים מקרים של פינוי ספונטאני של הגוף מנגיף זה של המערכת החיסונית הטבעית של הגוף.

הגישות החיסוניות שנוסו עד כה, כללו חיסון עם חלבוני מעטפת מנוקים של מעטפת הנגיף, חיסון עם וקטורים ריקומביננטיים של נגיפים כמו adeno ו-pox, וחיסונים עם פלסמיד DNA.

הגישה המקורית שנוסתה בארה"ב ובתאילנד היא לחסן כנגד gp120, אך נכשלה כבר בדיווחים משנת 2003. הגישה השנייה שנוסתה הייתה לחסן עם וקטור של נגיף adeno המבטא את החלבונים הפנימיים של נגיף HIV, הידועים כ-Gag, Pol ו-Nef. חיסון זה בדרום וצפון אמריקה נכשל ועל פי דיווח ב-2008 ב-Lancet, הוא אף גרם אפילו להגברת הסיכון בתת-קבוצות מסוימות.

ג ישה נוספת היא של חיסון כפול (הראשון עם וקטור ALVAC  נגיף העופות canarypox, ולאחריו חיסון עם חלבון gp120 של HIV.

ניסוי זה שנערך כאמור בתאילנד כניסוי phase III תחת הכינוי RV144, עם הפחתה של 31% בהדבקת HIV. נראה שניסוי אחרון זה, צריך להזריק אופטימיות מתונה להמשך המאמצים להגיע לחיסון יעיל יותר כנגד נגיף ה-HIV.

אך תמיד ראוי להזכיר שללא כל קשר לתקווה למימוש רעיון התרכיב כנגד HIV, הדרך היעילה, הטבעית, הזולה והבטוחה ביותר להימנע מהידבקות בנגיף מסוכן זה, היא בהקפדה על יחסי מין "בטוחים" והימנעות משימוש במזרקים ומחטים שכבר באו במגע עם דמו של אדם אחר.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע