המטבוליזם של אוקסלאט: מאבני כליות למחלה קרדיו-וסקולרית – חלק א

פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, מנהל בדימוס של המכון לכימיה-פתולוגית מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית וגנטיקה, פקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אונ' תל-אביב.

מה זה אוקסלאט?

אוקסלאט הוא הבסיס המאוחד של חומצה אוקסלית. הוא יוצר בקלות מלחים, בעיקר עם סידן, ומופיע באופן טבעי בצמחים.
באדם, אוקסלאט הוא תוצר הרקמה המטבולי המופרש כמעט במלואו על ידי הכליות. יחד עם זאת, קלציום אוקסלאט (CaOx) הוא בלתי מסיס מבחינה מעשית, ומתגבש בקלות באבוביות הכליה (Cochat ו-Rumsby ב-New England Journal of Medicine משנת 2013). ה

מדידה של רמת אוקסלאט בשתן מתבצעת כהערכה אבחונית של יצירה נשנית של אבני כליות.
המדידה מתבצע בדגימת איסוף שתן של 24 שעות בשיטת HPLC, או שיטת מדידה אנזימטית של oxalate oxidase.
בהכנת הדגימות יש להימנע מתוצאות חיוביות כזובות, כתוצאה מהפיכת חומצה אסקורבית לאוקסלאט. מצב זה עלול להופיע באחסון ממושך של השתן, ולכן החמצת השתן על ידי חומצה ואחסונו מתחת 4 מעלות צלסיוס (Mazzachi וחב' ב-Clinical Chemistry משנת 1984).

היפר-אוקסלוריה מוגדרת כרמת אוקסלאט הגבוהה מ-40-45 מיליגרם ליום (Hill וחב' ב-Urolithiasis משנת 2022).
מדידת אוקסלאט בפלזמה מתבצעת לרוב המטופלים עם היפר-אוקסלוריה ראשונית או שניונית ומחלת כליות כרונית (CKD) מתקדמת.
שיטות אנליטיות כוללות גז כרומטוגרפיה, כרומטוגרפיה יונית, ושימוש בערכות מסחריות למדידת אוסלאט אוקסידאז. תחום הרפרנס הוא 1-5 מיקרומולר, והוא משתנה בהתאם לשיטת המדידה (Porowski וחב' ב-Pediatric Nephrology & Geriartic משנת 2008). ההיפר-אוקסלוריות הראשוניות נדירות. והן למעשה מפגעים אוטוזומליים-רצסיביים של מטבוליזם של glyoxalate הגורם ליצירת-יתר הפטית של אוקסלאט. מצב זה גורם לריכוזי אוקסלאט הגבוהים יותר מריכוזיו בתנאים פיזיולוגיים נורמליים.
השכיחות של מפגע זה היא ל-58,000 איש (Hopp וחב' ב-Journal of the American Spociety of Nephrology משנת 2015, ו-Van Der Hoeven וחב' ב-Nephrol Dialysis Transplanation משנת 2012).

פתופיזיולוגיה והמסלול הקליני של primary hyperxaluria (להלן PHs):

שלושת ה-PHs (PH2, PH1 ו-PH3) נגרמים על ידי וריאציות loss of function בגנים המקודדים ל-alanine glyoxylate aminotransferase (להלן AGXT), ל-glyoxylate & hydroxypyruvate reductase (להלן GRHPR), ו-4-hydroxy-2-oxoglutarate saldolase-1 (להלן HOGA1 ).
יצירת-יתר של אוקסלאט על ידי הכבד גורמת לריוויון-יתר של CaOx בשתן וליצירת גבישים הגדלים ליצירת אבני-כליות (Demoulin וחב' ב-American Journal of Kidney Diseases משנת 2022).
שקיעת גבישים בכליות גורמת להן לנזק, כעיקר לנזק דלקתי המתווך על ידי חלבון-3 המכיל מקטע pyrin (להלן NLRP3) ועל ידי אינטרלויקין 1β כפי שנמצא בניסויים בעכברים (Mulay וחב' ב-Journalof Clinical Invetigation משנת 2013). הסוג השכיח והמזיק ביותר הוא PH1 (בערך ב-80% מהמטופלים), וזהו מפגע המביא לעתים קרובות לדיאליזה כבר בגיל הילדות. בגיל 40 שנה ה-CKD שכיח יותר באלה עםPH3 (Singh וחב' ב-Nephrol Dialysis Transplantation משנת 2022).

היפר-אוקסלמיה:

ב-PH ריכוז אוקסלאט בפלזמה מתחת ל30 מ"ל/דקה/1.73 מ2. כאשר היכולת של הכליה להפריש אוקסלאט פוחתת, גדל ריכוזו בפלזמה מה שגורם לשקיעה סיסטמית ואקטופית של אוסלאט. מצב זה מכונה אוקסלוזיס סיסטמי, חמור ביותר. שקיעת אוקסלאט מתרחשת ברקמות רבות וגורמת ל-קרדיומיופתיה, לווסקולופתיה, לרטינופתיה, לאוסטאופתיה עם דפורמציה של העצמות, כמו גם לאנמיה כתוצאה משקיעת אוקסלאט במח העצם (Beck וחב' ב-Expet Opinion of Investigation Drugs משנת 2022).

ההתנהלות עם היפר-אוקסלוריה ראשונית:

מומלץ על טיפול עפ היפר-הידרציה. מתן ויטמין B6 אמור להינתן למטופלים עם PH1. האללים Gly179Arg ו-Phe152Ile מגיבים ל-B6 , בעוד שגנוטיפים אחרים מגיבים ל-B6 רק חלקית (Mandrile וחב' ב-Pediatric Nephrology & Geriatrics משנת 2023). המודיאליזה או דיאליזה פריטונאלית אינם מספיקים לשמירה על רמות אוקסלאט מתחת ל-30 מיקרומול/ליטר בפלזמה (Hoppe וחב' ב-Kidney International משנת 1999).
כאשר רמות אוקסלאט חוזרות ועולות לאחר הדיאליזה, נדרשת דיאליזה פריטונאלית אינטנסיבית כדי למנוע את הנזק של קיעת אוקסלאט רקמות שונות (Illies וח' ב- Kidney Internationalמשנת 2006, ו-Marangella וחב' ב-Nephron משנת 1992).

תרפיות על ידי small interferring RNA: ההתנהלות במקרה שלPH1 עברה שינוים ניכרים מאז הכנסת תרפיות על ידי SiRNA בשנת 2020). התכשיר lumasiran משמש לתרפיה של siRNA המכוונת לכבד המפחיתה את יצירת אוקסלאט בכבד על ידי התכוונות ל-mRNA של-HAO1 (או hydroxyacid oxidase 1), המקודד ל-glycolate oxidase protein-1. Lumasiran מביא לירידה ברמת אוקסלאט בשתן ולריכוז בפלזמה של מטופלים מאובחנים עם PH1 (Michael וחב' ב-erican Journal of Kidney Diseases משנת 2023).

השתלת כליה:

עד להכנסת הטיפולים עם siRNA, הומלץ על השלת כליה למטופלים עם PH1 (Metry וחב' ב-Kidney International Report משנת 2022). סקירה של נתוני השתלת כבד גילתה
סיכון תמותה במהלך השנה הראשונה של 15-20%. ישנם מספר דיווחים המתארים השתלת כליה מוצלחת במטופלים עם lumasiran. (Sellier-Leclerc וחב' ב- Nephrol Dialysis Transplantation משנת 2023).

היפר-אוקסלוריה שניונית:

תרחיש זה נוצר על ידי צריכה מוגברת של אוקסלאט, ספיגה לקויה של שומן, וירידה בפירוק אוקסלאט במעיים הכרוכה בשינוי במיקרוביום ובספיגה מוגברת של המעי לאוקסלאט (Lumlertgul וחב' ב-Kidney International Report משנת 2018). ספיגה לקויה של שומן גורמת לצואה שומנית ולהגדלת הקישור של סידן לחומצות שומן. לפיכך, יצירת CaOx במעי נמנעת מה שגורם לזמינות גבוהה יותר וספיגה של אוקסלאט חופשי במעי (Dobbins וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 1977).

היפר-אוקסלוריה ממקור מעי היא סיבוך של מחלת מעי דלקתית, כריתה של ה-ileum, או של ניתוח מעקף קיבה. ללא קשר לסיבת המחלה, ההיפר-אוקסלוריה גורמת לריוויןן יתר של CaOx ולשקיעת אבני כליות. אוקסלוזיס סיסטמי מתרחשת לעתים נדירות בהיפר-אוקסלוריה שניונית, למרות שמטופלים עם היפר-אוסלוריה כתוצאה ממחלת קרוהן נמצאים בסיכון מוגבר (Hueppelshaeuser וחב' ב-Pediatric Nephrology משנת 2012).

ההתנהלות במקרים של היפר-אוסלוריה שניונית:

במתנדבים בריאים אוקסלאט ממקור דיאטה מוערך להיות אחראי לבערך 50% מהפרשת אוקסלאט בשתן (Crivelli וחב' ב-Nutrients משנת 2021). הנתונים ממחקרים אלה לא אוששו בחוזקה במטופלים עם היפר-אוקסלוריה. למרות זאת, דיאטה דלת אוקסלאט מומלצת למטופלים עם היפר-אוקסלוריה בטנית.
דיאטה דלת-אוקסלוריה, דלת שומן, ועשירה בסידן נמצאה מפחיתה את ריוויון היתר של CaOx, יחד עם את, ההיענות לדיאטה כזו היא מאתגרת ולכן תוספי סידן מהווים לעתים פתרון (Penniston ו-Nakada ב-Urology משנת 2009).

אבני כליות מסוג CaOx:

אבני קלציום אוקסלאט הם אבני הכליות השכיחים ביותר. השכיחות של אבנים אלה נמצאת בקו עלייה בעולם, כאשר בערך 10% מהאנשים ייפתחו אבני כליות במהלך חייהם. העלייה במצוקת ה-ohesity מסבירה חלקית את העלייה הזו. נפרוליתיאזיס מוכרת כחלק מהמצב הסיסטמי הכרוך עם התסמונת המטבולית (Sakhaee וחב' ב– Nephrol Dialysis Transplantation משנת 2012).
אנליזה רטרוספקטיבית של מדגם של 377 מטופלים בשוויץ ובארה"ב הראתה שמטופלים עם מאפיינים רבים יותר של התסמונת המטבולית הם בעלי סיכון מוגבר ליצירת אבני כליות של קלציום אוקסלאט.

מחקרים באוכלוסיות מגוונות, מדווחים על קשר חיובי בין רמות מוגברות של אוקסלאט בשתן, לבין ה-BMI שלהם (Prochaska וחב' ב-Journal of Urology משנת2018, ו-Taylor ו-Curhan ב-Clinical Journal of the American Society of Nephrology משנת 2008).
יוצרי אבני כליות סוכרתיים הם בעלי סיכון גבוה בהרבה להפריש אוקסלאט בשתן בהשוואה ליוצרי אבנים לא-סוכרתיים להפריש אוקסלאט בשתן בהשוואה ליוצרי אבנים לא-סוכרתיים (Elsner וחב' ב-Scopus משנת 2014)

היפר-אוקסלוריה הקשורה ל-Obesity:

מחקרים קדם-קליניים ניסו להסביר את הפתוגניות של היפר-אוסלוריה הקשורה להשמנת יתר. במודל עכברים (ob/ob), האוקסלאט בשתן היה מוגבר משמעותית בהשואה לעכברי ביקורת בריאים. רמת glycolate בשתן, שהוא סמן ליצירת אוקסלאט בכבד, לא נמצא שונה בין שתי הקבוצות., מה שמציע שספיגת אוקסלאט במעיים גורמת להיפר-אוקסלוריה הקשורה ב-obesity (Amin וחב' ב-Kidney International משנת 2018). מחקרים in vitro הראו הפרשת אוקסלאט מופחתת במודל העכברים השמנים. Obesity מוכרת כיום כמפגע דלקתי, ובעכברים אלה רמות IL-6 ממקור ה-jejunum , אינטרפרון ו-,TNF והחוקרים סבורים שהרמות המוגברות של ציטוקינים תומכי-דלקת,תורמים להפרשה מוגברת של אוקסלאט, אך מחקרים אלה צריכים להתבצע באדם.

מאכלים מכילי אוקסלאט או קודמנים של אוסלאט: רִבָּס (סוג של צמח בר), שקדים, בוטנים, תרד, תה, ויטמיןC , אתילן גליקול, methoxyfurane.

ספיגה לקויה של שומן וספיגה מוגברת של אוקסלאט במעי: לאחר ניתוח בריאטרי, מחלת צליאק, פנקראטיטיס, ציסטיק פיברוזיס, מחלת מעי דלקתית, נטילת Xenical (שם גנרי אורליסטאט).

נמשיך ונדון באוקסלאט במאמר ההמשך.

בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
16/06/2024