פרופ' (אמריטוס) בן-עמי סלע, מנהל בדימוס של המכון לכימיה-פתולוגית מרכז רפואי שיבא, תל-השומר; החוג לביוכימיה קלינית וגנטיקה, פקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אונ' תל-אביב. 
אבני כליות מקלציום-אוקסלאט:
אבני קלציום אוקסלאט הם אבני הכליות השכיחים ביותר. השכיחות של אבני כליות נמצאת בקו עליה גלובלי באופן מתמיד: בערך 10% מהאנשים יפתחו אותם במהלך חייהם, כאשר העלייה העכשווית ב-obesity, עשויה להסביר תופעה זו.
אנליזה רטרוספקטיבית של 377 מטופלים בשוויץ ובארה"ב מצאה שאנשים עם יותר מאפיינים של תסמונת מטבולית, נמצאו בסיכון מוגבר לפתח אבני כליות.
אכן, אלה עם BMI גבוה יותר נמצאו עם יצירה מוגברת של אבני כליות. גם אנשים סוכרתיים הם בסיכון מוגבר לאבני כליות.
היפר-אוקסלוריה כרוכה ב-obesity:
במודל בעכברים obese (ob/ob), נמצא שרמת אוקסלאט בשתן, הייתה מוגברת משמעותית בהשוואה לעכברים שאינם obese.
רמת glycolate בשתן לא נמצאה שונה בין שתי הקבוצות, מה שמרמז לכך שספיגה מוגברת של אוקסלאט במעיים גורמת להיפר-אוקסלוריה התלויה ב-obesity. Glycolate הוא סמן של יצירת אוקסלאט בכבד.
מחקרים in vitro מצאו שהפרשה מופחתת של אוקסלאט במודל של עכברים obese, ביחד עם הפחתה ב-mRNA וביטוי של החלבון של SLC26A6 שהוא טרנספורטר של אוקסלאט, מדגישים את התפקיד החשוב של פגיעה בהפרשת אוקסלאט בעכברים השמנים.
נמצא ש-obesity היא מפגע דלקתי כרוני סיסטמי בעכברים שמנים, כאשר רמות IL-6 במעי העיוור (jejunum), אינטרפרון ו-TNF מוגברים. החוקרים משערים שרמה מוגברת זו בציוטקינים תומכי-דלקת, תורמת להפרשה מופחת של אוקסלאט בשתן המתווכת על ידי הטרנספורטר SLC26A6. אך מחקרים אלה חייבים להיות מבוצעים באדם.
התפקיד של המעי ושל המיקרוביום במעי:
המיקרוביום במעי משפיע על ספיגת אוקסלאט מהמעי, כאשר חיידקי מעי המפרקים אוקסלאט נחקרו כפוטנציאל לתרפויטיקה.
מחקרים מצאו שחיידק המעי Oxalobacter formigenes מסוגל לפרק אוקסלאט שמגיע מהדיאטה, ובכך מפחית את הספיגה של אוקסלאט במעי, והפרשתו בשתן.
מחקרים in vitro גם מציעים שהחיידק Oxalobacter מגיב עם רירית המעי ובכך מאפשר הפרשת אוקסלאט מהמעי הגס לשתן.
במחקרים באדם יצירת אבני כליות פחות סבירה להיות קשורה לחיוביות של Oxalobacter formigenes: אלה מהאנשים עם רמות מוגברות של חיידק זה, מפרישים פחות אוקסלאט ויש להם פחות אפיזודות של יצירת אבנים.
מעניין לציין שכאשר המדידה בוצעה עם אוקסלאט [C213], לא נמצא הבדל בספיגה של אוקסלאט במעי בין מטופלים עם Oxalobacter formigenes לבין אלה ללא חיידק זה במעיהם, למרות רמות גבוהות יותר של אוקסלאט בקבוצה שלא הכילה את החיידק.
מחקרים קדם-קליניים מדווחים על כך שנוכחות החיידק האמור במעי מפחיתה את הפרשת אוקסלאט בשתן.
מַחְלֵפי אניונים הם תווכים חשובים של טרנספורט של אוקסלאט לאורך המעי. ההבנה של טרנספורט טרנס-אפיתליאלי של אוקסלאט התפתחה על ידי הזיהוי של משפחת ה-SLC26 של הטרנספורטרים של אניונים.
פרט למחקרים במודל של עכברים ,obese מחקרים על הטרנספורטר SLC26A6 בעכברי knockout מצאו הפרשה מופחתת של אוקסלאט במעי הגס, בנוסף להיפר-אוקסלמיה, והיפר-אוקסלוריה.
מחלת כליות כרונית:
תוך התחשבות בקשר בין היפר-אוקסלוריה ונזק כלייתי, מדגם של אי-ספיקה כלייתית נבחן לראות שמא הפרשת-יתר של אוקסלאט בשתן, הוא גורם סיכון להתפתחות מואצת של מחלת כליות כרונית (להלן CKD).
המטופלים במדגם זה היו בדרגות 2-4 של CKD. לאחר התאמה של רמת הבסיס של GFR ומשתנים נוספים, אלה שדורגו בחמישון העליון של הפרשת אוקסלט בשתן, היו בעלי סיכון מוגבר של 33% להתפתחות ה-CKD שלהם, וסיכון מוגבר ב-45% לתלות בדיאליזה.
ממצאים אלה נובעים ממחקר תצפיתי מתמשך, בו נמצא שהמטופלים בעלי הסיכון לפתח CKD, הם אלה עם רמות אוקסלאט מופרש בשתן הגבוהות מ-20 מיליגרם/24 שעות.
מחקרים קדם-קליניים תומכים בתפקיד של אוקסלאט כגורם סיכון להתפתחות CKD. נפרופתיה מושרית על ידי אוקסלאט אובחנה במודל של עכברים שניזונו מדיאטה עשירה באוקסלאט.
עכברים אלה ביטאו באופן את ה-inflamasome NLRP3 בכליות, בעוד שעכברים משוללי NLPR3 היו מוגנים מפני התפתחות CKD. אינפלמזומים הם קומפלקסים ציטוזוליים גדולים המכילים חלבונים רבים המתגודדים בתגובה לגילוי של הדבקה או של גירוי עקתי וגורמים לשפעול של caspase-1 ולתגובה דלקתית.
ניסוי נוסף בעכברים המוזנים בדיאטה עתירת אוקסלאט, יצר מודל CKD עם היפר-קלמיה, אנמיה נורמו-כרומית, ואצידוזיס מטבולית. סיבוכים של CKD כגון יתר לחץ-דם ופיברוזיס לבבי, ושינויים היסטולוגיים אופייניים של CKD גם כן נצפו במודל זה.
מחקר נוסף עם מעקב של 15 שנה, מצא שריכוזי אוקסלאט גבוהים יתר בפלזמה באלה שעברו השתלת כליה היו כרוכים בפגיעה בשתל כעבור מספר שנים. מחקים רטרוספקטיביים על ביופסיות הראו שנוכחות משקעים של CaOx בביופסיות מוקדמות של שתלי כליות, (במהלך 3 חודשים מההשתלה) כרוכה בתפקוד שתל ירוד יותר.
אוקסלאט ומחלה קרדיו-וסקולרית:
ממצאים היסטו-פתולוגיים: ההתבטאות של מחלה לבבית באוקסלוזיס סיסטמית מראים שההטרוגנייות שלהם תלוייה במיקום האנטומי של משקע הגביש של CaOx. אך למרבה האכזבה, הממצאים מוגבלים למספר דל של מחקרים.
במדגם זה. 70% מתוך 93 מטופלים היו בעלי תסמינים לבביים. המפגעים הפתולוגיים שהתגלו על ידי בדיקת echo, כללו מסה מוגברת של החדר השמאלי, פגיעה במחיצה שבין החדרים, והתעבות דופן החדר השמאלי.
דיווחים משנות ה-70 ולאחר מכן, מתארים מיופתיה הקשורה לאוקסלאט, שהובילו לבעיות הובלת זרם חשמלי בלב.
במקרם של ריבוי התעלפויות, וראיות ECG התבררו נתקים בין עליות וחדרים, עם חסם ימני של ה-bundle branch . ניתוחים שלאחר המוות, הדגימו הסננה ניכרת של גבישי אוקסלאט במערכת ההולכה החשמלית הלבבית.
מחקר נוסף משנת 2001 זיהה התעבות קונצנטרית של חדרי הלב הימני והשמאלי, כאשר בבדיקת echo ניתן היה לגלות אזורי patches ב-myocardium בעוצמה גבוהה. בדיקת echo-דופלר הראתה שינויים בגרדיאנט המהירות של שריר הלב המתאימים להסננה קרדיומיופתית.
אוקסלוזיס לבבי נמצא בביופסיה של האנדוקרדיום (Palka וחב' ב-ב-Circulation משנת 2001). סדרה של בדיקות postmortem בחנה את הפתולוגיה של הלב ב-21 מטופלים ללא אוקסלוריה ראשונית (להלן PH) של הכליות, מצאה גבישי אוקסלאט בשריר הלב שגרמו לנמק ולפיברוזיס מקומיים.
שינויים יותר בולטים נמצאו במטופלים עם מחלת כליות כרונית ולא אקוטית, במטופלים שעוברים דיאליזה ובאלה עם אי-ספיקת לב גדושה (להלן CHF) (Salyer ו-Hutchins ב-Archives of Internal Medicine משנת 1974).
סדרה של postmortems ב-4 מטופלים ללא היפר-אוקסלוריה או CKD , מצאה משקעי אוקסלאט ברבדים (plaques) טרשתיים בעורקים הכליליים (Fishbein וחב' ב-Cardiovascular Pathlogy משנת 2008). נתונים מבדיקת echo של החזה במטופלים עם PH העוברים דיאליזה, הדגישה שתפקוד לקוי של הלב כרוך עם רמות מוגברות של אוקסלאט בפלזמה (Sas וחב' ב-Front Medicine משנת 2012).
ממצאים אלה מצביעים על כך שהמעורבות הלבבית בהיפר-אוקסלריה, מקדימה את הפגיעה הקשה בכליות, ומתרחשת בריכוזים נמוכים יותר של אוקסלאט בפלזמה, מה שהיה מקובל קודם לכן. בדיקת MRI יכולה לסייע באבחון של קרדיומיופתיה הקורה לאוקסלאט.
במודל של CKD בעכברים שהוזנו בדיאטה עתירת אוקסלאט, גם כן נמצאו נזקים לבביים של פיברוזיס (Mulay וחב' ב-American Journal of Physiology & Renal Physiology משנת 2016).
אוקסלאט ומחלה קרדיו-וסקולקרית באוכלוסייה עם CKD:
במחקר שכלל 1,100 מטופלים בדיאליזה, נמצא שמטופלים עם רמות מוגברות של אוקסלאט בנסיוב, לקו בשיעור תמותה גבוה יותר, שהיה משני לתמותה ממוות לבבי פתאומי (Pfau וחב' ב-Journal of the American Society of Nephrology משנת 2021).
גורמי סיכון מסורתיים, אינם מסבירים תמיד את התחלואה והתמותה שמוצאים באלה עם מחלת כליות. לפיכך, כנראה שיש חשיבות לגורמים תורמים חלופיים כגון אוקסלאט, במחקר אחד, 50 מטופלים בדיאליזה נבחנו. במטופלים אלה, אירועים קרדיו-וסקולריים היו כרוכים עם רמות מוגברות של אוקסלאט בפלזמה (רמות שלמעלה מ-62.9 מיקרומול/ליטר) (ללStepanova וחב' ב-Korean Journal of Internal Medicine משנת 2021).
קשיחות של הוותין (אבי העורקים) נמצא מנבא בלתי תלוי של תחלואה קרדיו-וסקולרית במטופלי דיאליזה.
מחקר נוסף בחן 50 מטופלי דיאליזה עם קשיחות של הוותין, תוך שימוש ב-pulse wave velocity, שהיא שיטה מקובלת להערכת קשיחות עורקית. אמנם נמצא, שקשיחות זו קשורה לרמות מוגברות של אוקסלאט בנסיוב.
מסלול היצירה האנדוגנית של אוקסלאט:
היפר-אוקסלוריה ראשונית (types 1 and 2) כרוכה עם חסר AGT פראוקסיסומלי ושל חסר בGRHPR ציטוזולי, מה שגורם להצטברות של glyoxylate, שהוא קודמן של אוקסלאט. היפר-אוקסלוריה type 3 נגרמת על ידי פגם ב-HOGA במיטוכונדריה. קודמנים נוספים תוארו כתורמים לזמינות ביולוגית של אוקסלאט, כולל חומצות האמינו טריפטופן ופניל-אלנין המתקבלים מהדיאטה, ו-glyoxal שמקורו במטבוליזם של פחמימות ושל ליפידים באריתרוציטים ובכבד. Glyoxylate מומר לאוקסלאט על ידי מספר אוקסידזות ודה-הידרוגנזות, כולל glyoxylate oxidase, ו-LDH, AGT, glycolate oxidase, GRHPR, , glyoxylate reductase–hydroxypyruvate reductase, HOGA, 4-hydroxy-2-oxoglutarate aldolase ו-LDH.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
23/06/2024
לקריאת כל הכתבות של פרופ' בן-עמי סלע לחץ כאן
