המחקר על ויטמין D וההתנהלות הטיפולית עם ויטמין זה נמצאים בצומת דרכים, חלק ב`
פרופ' בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה
פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר
החוג לגנטיקה מולקולארית וביוכימיה, פקולטה לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
הפיזיולוגיה
של ויטמין D:
ויטמין D ייחודי בין שאר
הוויטמינים בהיותו מסונתז בעור הגוף על ידי חשיפה לקרינת UV של השמש.
ויטמין D מופיע בשתי צורות: ויטמין
D2
או ergocalciferol
מתקבל מקרינת UV
של ergosterol
ומוצאים אותו באופן טבעי בפטריות חשופות לשמש.
ויטמין D3 מסונתז בעור הגוף וכן
ניתן למצוא אותו בדגים שמנוניים כגון סלמון. מקרל, ודג מלוח (כפי ניתן למצוא בהמשך
בפירוט רמות הוויטמין במוצרי מזון שונים). באופן תעשייתי, ויטמין D3 מסונתז מהקודמן של כולסטרול הידוע כ-7-dehydrocholesterol.
שתי צורות ויטמין אלו, D2
ו-D3,
משמשות להעשרת מזון וכתוספי הוויטמין.
כיוון שוויטמין D מסיס בשומן, כאשר הוא
נספג מהמזון הוא מוחדר לתוך כילומיקרונים שהם חלקיקים ליפופרוטאיניים המשנעים
שומנים בעלי צפיפות נמוכה ביותר, כמו טריגליצרידים וכמות קטנה של כולסטרול מהמעי
דרך הלימפה אל הדם והכבד.
אך ויטמין D שמגיע מהעור או מהמזון הוא חסר פעילות ביולוגית וזקוק לעבור תהליך
של הידרוקסילציה בכבד על ידי האנזים vit D 25 hydroxylase, ולאחר מכן שלב
הידרוקסילציה נוסף בכליות על ידי האנזים 25(OH)D-1α-hydroxylase, ליצירת הצורה הפעילה של
הוויטמין, 1,25(OH)2D.
צורת הוויטמין הפעילה, מגיבה עם קולטן של הוויטמין הנמצא בגרעין התא,
שניתן למצאו במעי הדק, בכליות, וברקמות נוספות. צורת הוויטמין הפעילה מעודדת ספיגת
סידן במעי (על פי Christakos וחב' ב-Journal of Cellular Biochemistry משנת 2003), ובחסר ויטמין זה רק 10-15% מהסידן
במזון, ורק 60% מהזרחן במזון נספגים במעי.
בנוסף, ויטמין D מגיב עם הקולטן שלו בתאים אוסטיאובלסטים יוצרי העצם, וכן הוא
מעודד את ביטויו של גורם המשפעל ליגנד הנקשר לגורם השעתוק nuclear factor κB המשרה הבשלה של מונוציטים
בלתי בשלים והפיכתם לתאים אוסטאוקלסטים בשלים. תאים סופגי עצם אלה ממיסים את משתית
העצם (matrix), ומגייסים סידן ומינרלים
נוספים מרקמת העצם. בכליות, הוויטמין הפעיל מעודד ספיגה מחדש של סידן מהתסנין
העובר בפקעיות הכליה.
הקולטן של ויטמין D מופיע ברוב התאים והרקמות בגוף, מה שמסביר את פעילויותיו הרבות של
הוויטמין, וביניהן עיכוב שגשוג תאים, מניעת הנצת כלי דם המסייעים לתהליכים סרטניים
(אנגיוגניות), עידוד יצירת אינסולין, ועיכוב יצירת ההורמון renin. בנוסף, ויטמין D מעודד את ההרס שלו עצמו
על ידי עידוד ביטוי האנזים 25-hydroxyvitamin D-24 hydroxylase, המסייע למטבוליזם של שתי
נגזרות הוויטמין 25(OH)D ו-1,25(OH)2D, והפיכתן לנגזרות מסיסות-מים חסרות פעילות ביולוגית.
בחלק א' של מאמר זה, התחלנו לדון
בשאלת הרמה הפיזיולוגית האופטימאלית והמינון הרצוי של ויטמין D, במזון ובתוספי ויטמין
זה. אכן, מספר מחקרים הצביעו על עקומה דמוית-U, בכל הקשור לרמות נגזרת 25(OH)D
של ויטמין D,
שהיא הצורה המקובלת למדידת רמתו במעבדות קליניות.
עקומת U מעידה על כך שאמנם ברמות
נמוכות של הוויטמין (מתחת ל-20 ננוגרם למ"ל) גדל הסיכון לתחלואות שונות, אך
גם כאשר רמותיו בנסיוב גבוהות מדי (מעל 50-60 ננוגרם למ"ל), הסיכון גדל
לתחלואה קרדיו-וסקולארית ולתמותה ממגוון סיבות.
כיום נמצאים בשלבים מתקדמים מספר
מחקרים קליניים שהחלו החל משנת 2010 בארה"ב, אירופה ובאוסטרליה, שבמקובץ
יכללו למעלה מ-80,000 משתתפים, שמטרתם לבחון את השפעת השימוש בתוספי ויטמין D לבין התרחשות מחלות
סרטניות או קרדיו-וסקולאריות.
ארבעה מהמחקרים הללו שכולם נמשכים 5
שנים, ראויים לאזכור:
1. בארה"ב מתנהל מחקר תחת הכותרת
VITAL או Vitamin D and Omega-3 Trial,
בו משתתפים 25,874 גברים מעל גיל 50 ונשים מעל גיל 55 שנה. במחקר זה יינתן טיפול
פומי יומי של 2,000 יחידות ויטמין כאשר נקודת היעד (end point) היא הופעת מחלה סרטנית
או מחלה קרדיו-וסקולארית.
2. באוסטרליה מתנהל מחקר D-Health בהשתתפות 20,000 גברים
ונשים בני 60-84 שנים שיטופלו פומית במינון של 60 אלף יחידות לחודש, ונקודת היעד
תמותה מסיבה כלשהי או הופעת מחלה סרטן.
3. בפינלנד נערך מחקר FIND או Finnish Vitamin D Trial, בהשתתפות 18,000 גברים
מעל גיל 60 ונשים מעל גיל 65 שנים. הטיפול הפומי יהיה של 1,600 או 3,200 יחידות
ליום, עם נקודת יעד של אבחון סרטן או מחלה קרדיו-וסקולארית.
4. בבריטניה מתנהל ניסוי VIDAL או Vitamin D and Longevity בהשתתפות 20 אלף גברים
ונשים בני 65 עד 84 שנים, שיטופלו פומית ב-100,000 פומית לחודש, ונקודת היעד היא
תמותה או אבחון תהליך סרטני. המוקדם מבין ארבעת ניסויים אלה הוא יסתיים אלא לקראת
סוף שנת 2017, ורק אז נוכל לדעת האם מתן ויטמין D במינון גבוה מפיק תוצאות
בריאותיות עדיפות על פני המינונים המקובלים כיום.
נראה שעוד לפני פרסום מסקנות ארבעת הניסויים המתוארים כאן, קיימת חשדנות
בקרב חוגים נרחבים לגבי יעילותו של טיפול בוויטמין במינון גבוה משמעותית מרמת
הוויטמין היומית (RDA) המומלצת זה עשרות שנים.
החשש הוא שנטילת ויטמין D כתוסף על ידי אנשים בריאים ללא תסמיני מחלת עצם שתנאי חייהם
מביאים אותם לחשיפה סבירה לקרני השמש, עלול לחשוף אותם לרעילות של ויטמין זה.
השפעות מזיקות של ויטמין D בעודף, עלולות לגרום להיפר-קלצמיה, להיפר-פוספאטמיה, לדיכוי
ההורמון PTH, ול-hypercaciuria. יחד עם זאת יש לציין שרמות 25(OH)D בנסיוב הכרוכות בטוקסיות
של ממש הן בתחום שמעל 200 יחידות/מ"ל (על פי Jones ב-American
Journal of Clinical Nutrition משנת 2008) תחום ריכוזים גבוה משמעותית ממה שמקובל כתחום ריכוזים
אופטימאלי שמעל 30 ננוגרם/מ"ל.
גם טיפול משולב של ויטמין D וסידן עלול להגביר את הסיכון ליצירת אבני כליות, אם כי מתן ויטמין
D לבדו לא מגביר את הסיכון
האחרון.
ההמלצות של גופים כלכליים כגון חברות מייצרות תוספי ויטמינים, ליטול
ויטמין D ברמות שעל פניהן נחשבות
מוגזמות מעל ומעבר, משקפות את הפער בין אינטרסים כלכליים ובין הצרכים הרפואיים
האובייקטיביים.
בנושא של ויטמין D שייחודו בכך שאנו מקבלים את חלקו מהמזון, אך את חלקו האחר אנו
מייצרים בשכבת העור של הגוף בתהליך מורכב הניזון מקרינת UV של השמש, קיים קושי מובנה
להעריך מי זקוק לתוספי ויטמין D, ומי יכול בלעדיהם.
הסיבוך בהערכה זו מתעצם לנוכח העובדה שכבר בשנות ה-30 של המאה הקודמת
החלו בארה"ב להעשיר חלב בוויטמין זה, מה שהפחית באופן דרמטי את שיעור מקרי
הרככת (rickets).
חסר בוויטמין D החיוני לשקיעת סידן בעצמות, גרם לפיגור בהתקשות העצמות ולהתעקמות
שלהן. בישראל מחלת הרככת נדירה מאוד בשל החשיפה הרבה לאור השמש ועקב
התזונה העשירה יחסית בוויטמין D.
מעניין שדווקא בארה"ב, מדינה עם רמת מוּדעוּת גבוהה לנושאי בריאות,
הראה מחקר עדכני של Taylor וחב' ב-American
Journal of Clinical Nutrition משנת 2013, ש-19% מהאוכלוסייה האמריקנית נמצאים בסיכון לרמות לא
סדירות של הוויטמין, על פי נתוני סקר הבריאות והתזונה בארה"ב (NHANES) 33% מהאוכלוסייה שם
נמצאו עם רמות 25(OH)D של 20 ננוגרם/מ"ל או
אף פחות מכך בשנים 2001-2006, ואילו 77% מהאוכלוסייה שם נמדדו עם ערכי ויטמין D בנסיוב נמוכים מ-30
ננוגרם/מ"ל, בין השנים 2001-2004 (על פי Ginde וחב' ב-Archives of
Internal Medicine משנת 2009).
נתונים אלה אין בהם כדי להפתיע שהרי בארה" כ-15% מהאוכלוסייה הם
שחורים, שעודף פיגמנטציה בעורם מפריע לספיגת קרינת UV החיונית, וליצירת ויטמין D בגוף.
גורמים נוספים המפחיתים רמת ויטמין זה בנסיוב הם התוחלת החיים העולה
בהדרגה עם פחות חשיפה לאור השמש, מחלת מעי דלקתית, תסמונות של ספיגה לקויה במעי
הדק, היסטוריה של ניתוח מעקף הקיבה, לבישת בגדים המכסים חלקי גוף נרחבים,
והתגוררות באזורים צפוניים של המדינה עם כמות שמש יחסית מעטה.
גם הנטייה של האמריקנים להשמנת יתר מפחיתה את כמות הוויטמין בנסיוב,
כיוון שחלק ניכר של ויטמין מסיס-שומן זה, נספג ושוקע בתוך רקמות השומניות ונגרע
מהדם. יחד עם זאת, לא ברור אם רמת 25(OH)D נמוכה בנסיוב של האנשים השמנים, כרוכה אצלם עם תופעות קליניות לא
רצויות (על פי Powe וחב' ב-New England Journal of Medicine משנת 2013).
ראוי
ההמלצות של פאנל מומחים מארה"ב וקנדה שנועד להעריך את הטיפולים למניעת חסר
ויטמין D, כאשר בראש צוות מומחים
זה עמדMichael
Holick , הנחשב עשרות שנים לגוּרוּ הבלתי מעורער של ויטמין זה. מסקנות הפאנל
(שהתפרסמו בשנת 2011 ב-Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism) ממליץ על מדידות
תקופתיות של רמת הוויטמין בנסיוב באלה הנמצאים בסיכון לחסר, עם או בלי תסמינים
קליניים שלדיים, אך בפירוש אינו ממליץ למדוד את רמת הוויטמין באלה שלא נמצאים
בסיכון זה. על פי הפאנל, רמות 25(OH)D הנמוכות מ-20 ננוגרם/מ"ל נחשבות רמות חסר ממשי (deficiency),ואילו רמות נגזרת זו בין
21-29 ננוגרם/מ"ל מצביעות על חסר קל (insuffiency). הפאנל אינו ממליץ למדוד
במסגרת בדיקות סקר את רמת 1,25(OH)2D.
המקורות במזון של ויטמין D הם כדלקמן
(כאשר כל הנתונים מוגדרים כיחידות ויטמין D /100 גרם של המזון הנצרך,
ומבוטא כתחום ריכוזים):
א. מזון טבעי: מוצרי דגים-דג מלוח (herring)-88-1,520, סלמון-168-1,380, שטצד או halibut-188-1,094, טרוטה (trout)-152-760, טונה-68-748,
מקרל-20-620, דג בקלה (cod)-20-276.
פטריות פרא (mushrooms)-10-1,192
בעלי חיים- בשר בקר-0-38, בשר חזיר-4-28, בשר עוף-0-12, כבד בקר-0-560,
ביצים-28-480.
ב. מזון מעובד: מוצרי דגים-שמן מכבד טונה-5,776,000 (!!!), שמן מכבד halibut– 536,000, שמן מכבד בקלה-5,500-23,000, דג סלמון
משומר-508-1,740, שימורי סרדינים-128-400, סלמון מעושן-196-1,088. מוצרי חלב-חמאה-8-80,
גבינה-0-4.
מוצרי מזון מועשרים עם ויטמין D: דגני בוקר (cereals) כגון corn lakes– 87-189, מיץ תפוזים-44, חלב מועשר-42-79, גבינה מועשרת-102-1,000.
נמשיך ונדון בהיבטים שונים של ויטמין D במאמר ההמשך.
בברכה, פרופ' בן-עמי סלע.
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
