הֶמוכְרומָטוזִיס – מחלת אגירת ברזל
הֶמוכְרומָטוזִיס (hemochromatosis): מחלת אגירת ברזל שחשוב לאבחן למניעת תופעות קליניות קשות
פרופ` בן-עמי סלע, מנהל המכון לכימיה פתולוגית, מרכז רפואי שיבא, תל-השומר;
החוג לביוכימיה קלינית, בית ספר לרפואה, אוניברסיטת תל-אביב.
גופנו זקוק למתכות שונות כדי לקיים את המערכות המטבוליות שלו. המתכות הנספגות מן המזון מהוות לעתים חלק מאנזימים חיוניים, ולעתים כחלק ממולקולות חשובות אחרות בגוף. דוגמא בולטת הוא חלבון ההמוגלובין, המהווה חלק מכריע בכדוריות הדם האדומות, כאשר תפקידו העיקרי בקישור חמצן והעברתו לרקמות השונות, והוא מכיל רכיב של ברזל. האיזון העדין בין קליטת המתכות מן המזון וניצולם האופטימלי במערכות הגוף השונות, מתקיים באופן סדיר, אך לעתים הוא משתבש. במצבים פתולוגיים מסוימים נמצאים בחסר של מתכת זו-או-אחרת, אך לעתים נקלעים למצבי עודף, ושני מצבים אלה גורמים למצוקה, ולעתים אף למוות. אם ניקח נחושת כדוגמא, שהיא חיונית לגוף כחלק מאנזימים חשובים אחדים: פגם בספיגת נחושת מן המזון וחסר דרמטי שלה בגוף גורם למחלת Menkes הנדירה, המתרחשת רק בבנים ומביאה למותם בגיל מאוד צעיר. לעומת זאת, במחלת Wilson החמורה לא פחות, יש עודף נחושת המצטברת בכבד, במוח ובכליות וגורמת בהם לפגיעה קשה, לעתים קטלנית. וכך גם לגבי ברזל. בדרך כלל אנו מודעים לחסר של ברזל, המקובל כחסר התזונתי הנפוץ ביותר בעולם, והגורם בעיקר לאנמיה, המטופלת באמצעות מתן של תוספי ברזל, במינון גבוה, עד להשלמת עתודות הברזל בגוף, ושיפור במאזן התאים האדומים. פחות שכיח הוא מצב של עודף ברזל בגוף, ובהיות מתכת זו רעילה, עודף שלה עלול לגרום להקאות ושלשולים כתוצאה מנזק למעי.
ומעניין לציין שלמרות תיאורה הראשון בסִפרות של המוכרומטוזיס (hemochromatosis) כבר בשנת 1889 בגרמניה, היא לא זכתה למודָעות גבוהה, לאורך כל המאה ה- 20, מתוך תחושה מוטעית שמדובר במחלה נדירה. היפוכו של דבר הוא הנכון. מדובר באחר המחלות התורשתיות המוכרות השכיחות ביותר: אחד מכל 200 בני-אדם לוקה באופן הומוזיגוטי בפגם זה, ובו תתבטא במלואה המחלה, ואילו אחד מכל 8 אנשים הוא נשא של המחלה, כלומר הוא הֶטֶרוזיגוט, שגם הוא יכול לפתח תסמינים של עודף ברזל בעיקר כתוצאה מצריכת אלכוהול כרונית. וכדי להבין את התהוות המחלה ומשמעותה, הבה נדון במשק הברזל בגוף. בדרך כלל בדיאטה תקינה ומאוזנת כמות הברזל הזמינה במזון היא של 15 עד 20 מיליגרם מדי יום. הברזל נספג באפיתל המעי, בעיקר בתריסריון ובחלק העליון של המעי הריק, (jejunum) , וכמות הברזל הכוללת בגופו של אדם בוגר מסתכמת בערך ב- 4 עד 5 גרם, כאשר כמחצית מכמות כוללת זו של ברזל היא זו הנמצאת במולקולת ההמוגלובין בכדוריות הדם. כזכור, אורך חיי הכדורית האדומה (אריתרוציט) הוא 120 יום, כלומר כל יום בממוצע כ- 0.8% מכלל האריתרוציטים בגוף מגיעים לסוף דרכם ומתפרקים ותכולתם כולל ההמוגלובין מתפרקת אף היא. אלא שלגוף יש מנגנון יעיל מאוד למִחזור הברזל המשתחרר ממולקולות ההמוגלובין, ומדי יום כמות של כ- 20 עד 30 מיליגרם ברזל המשתחרר מאריתרוציטים מתים, ממוחזרת ומנוצלת על ידי הגוף באופן שהברזל המשתחרר נבלע על ידי תאים בולענים (פַגוציטים), ואלה מעבירים אותו לאגירה בכבד, או בטחול וכן במח העצם. מסתבר, שבניגוד לחשש הרווֵח שמא אין המזון מכיל ברזל בכמות מספקת, מאזן הברזל שלנו בדרך כלל די והותר, שהרי רק 1 מיליגרם של ברזל אובד מדי יום בתהליך מִחזורו בגברים, וזו גם הכמות שהגוף משלים לעצמו מדי יום מתוך העודף של 15 עד 20 מיליגרם ברזל במזון. נשים בגיל הפוריות נזקקות מדי יום ל- 2 מיליגרם בממוצע לפצות על אובדן דם במחזורן החודשי, וכמובן נשים בהריון זקוקות אף לכמות ברזל גבוהה יותר הנחוצה להתפתחות העובר.
וכשרמת הברזל הנספגת מהמזון גבוהה במיוחד, ניתן להיווכח בכך בשתי בדיקות מעבדה מקובלות:
א. רמת הרִוָויון של טרנספרין בדם או TIBC) total iron binding capacity). בדם נמצא החלבון Transferrin שהוא החלבון הנושא את הברזל בדם. לטרנספרין יש אמנם 6 אתרי קישור לברזל, אך בדרך כלל, רק 2 מהם נושאים מולקולות ברזל, כלומר מדובר בדרגת רוויון של כ- 30%. אלא שבמצב של המוכרומטוזיס כשכמות הברזל הנספגת, ובהתאם רמת הברזל בגוף עולה בצורה דרמטית, כך גם אחוז הברזל הנקשר לטרנספרין עולה מ- 30% ל- 70 עד 80%. ואגב, נמצא ששני חלבוני טרנספורט, שתפקידם להעביר באופן סגולי ברזל דרך התריסריון והידועים כ-DMT-1 ו-ferroportin-1 אחראים לספיגת העודף של ברזל בהמוכרומטוזיס, ולעליה התלולה ברמת הברזל החופשי בדם.
ב. במצב נורמאלי מוצאים בדם ריכוז נמוך יחסית של החלבון ferritin, הנמצא בדרך כלל בתאי כבד, הֶפאטוציטים, שתפקידו לקשור ברזל לאגירה ארוכת-טווח. בכבד נמצא פפטיד הקרוי hepicidin שמתפקד כגורם המווסת את כמות הברזל הנספג בתריסיון על ידי משוב-לאחור (feed-back ), בהתאם לרמת הברזל הנאגר בכבד.
ריכוז ferritin בדם במצב תקין הוא בתחום של 20 עד 200 ננוגרם למיליליטר. לעומת זאת בחולה עם המוכרומטוזיס מגיע ferritin לרמות שמעל 2,000 ננוגרם למיליליטר, בגין "הצפת" הגוף במולקולות ברזל חופשיות. הסכנה בעודף ברזל בגוף מוחשית בהחלט: מִרבצי ברזל גורמים נזק רקמתי קשה כאשר הם שוקעים בכבד, בפרקים, בבלוטת הלבלב, בבלוטות אנדוקרניות אחרות ובלב. התופעות הקליניות הנלוות רבות ומגוונות: חולשה ועייפות, צָמֶקֶת הכבד, גידול סרטני ראשוני של הכבד (hepatoma), דלקת פרקים ונפיחות מיפרקים, סוכרת, מחלת שריר הלב העלולה להתבטא בהגדלת הלב, הפרעות קצב והולכה חשמלית ואי ספיקה, ניוון אשכים ואין-אונות (אימפוטנציה), חוסר פוריות ותת פעילות של בלוטת התריס. צמקת הכבד, אחד הנזקים היותר שכיחים בהמוכרומטוזיס נגרמת בעיקר על ידי הנזק החִמצוני שגורם עודף הברזל, המסתייע בין השאר מיצירת רדיקלים-חומציים בתאי ההפאטוציטים. מעניין שלמרות שספיגה עודפת של ברזל מתחילה כבר בגיל הרך, הרי שהתסמינים מופיעים בדרך כלל רק החל מהעשור הרביעי לחיים, ומתפתחים בחשאי. לעתים יש גם התבטאות חיצונית על פני העור בצורת פיגמנטציה בגוון ארד. לכאורה, למחלה זו שלוקים בה כמיליון (!!) אמריקנים יש שיטת טיפול זולה, ויעילה להפחתת רמת הברזל בדמם של החולים, ומדובר בטיפול מעט לא-שיגרתי: אחת לשבוע נוטלים מנת דם של 500 מ"ל (המכילה בערך 250 מיליגרם ברזל), וכך מצליחים לשמור על רמת ברזל בדם הנמוכה מ- 1.5 מיליגרם לליטר. דרך אחר על ידי הזרקה תת-עורית או בעירוי לתוך הוריד של ה- deferoxamine, שהוא chelator או חומר הסופח אליו ברזל באופן יעיל, ומביא לפינוי מוחש של ברזל דרך השתן, וכך נמנעת שקיעתו באברי גוף חיוניים.
הרקע התורשתי של מחלה זו מעניין: רק ב- 1977 פרסם Simon וקבוצתו בצרפת שהגן הפגום ממוקם בזרוע הקצרה של כרומוזום מספר 6 בסמוך לאתר הגנטי הקשור ל-HLA או human leukocyte antigen הקובע את הזהות האנטיגנית בלימפוציטים של אדם. כיוון ש-HLA במבנהו מכיל, בדומה למולקולה של נוגדן, שתי שרשרות חלבוניות כבדות ושתי שרשרות קלות, ובהמשך התגלה שהחלבון המהוה את השרשרת הקלה הוא למעשה מולקולה הידועה כ-beta-2-microglobulin) beta-2-MG), ביצע Rothenberg בשנת 1996 את הניסוי המזהיר הבא: עכברים, שאנו רואים בהם יצורים נחותים, מכילים על פי המידע שהצטבר לאחרונה בפרויקט של מיפוי "הגנום האנושי", כ- 90% מכלל הגנים שמכיל האדם. כלומר יש זהות גנטית רבה בינינו לבינם. ואמנם גם בעכברים ישנו אנטיגן הקובע את הזהות החיסונית במכרסמים קטנים אלה והוא קרוי MHC, והוא שווה הערך בעכבר לאנטיגן HLA האנושי. וגם ל-MHC העכברי יש מרכיב חלבוני דמוי beta-2-MG.
Rothenberg גרם על ידי מניפולציה של הנדסה גנטית ליצירת זן עכברים החסרים את החלבון (beta-2-MG), והמכונים "knockout mice", והתברר שעכברים אלה סופגים ממזונם ברזל בכמויות גדולות וברזל זה שוקע באברי גוף שונים באופן הדומה למצב של המוכרומטוזיס בבני-אדם. ובאנלוגיה לממצא בעכברים מסתבר שגם בבני אדם הגן הקשור למחלת המוכרומטוזיס הממוקם על כרומוסום 6 הוא למעשה HLA-H ששמו הוסב לאחרונה ל-HFE (או Human-Fe כאשר Fe מסמל כמובן ברזל). קצת תמוה שרק לקראת סוף שנות ה- 90 מתגלה הגן הפגום המקודד לאחת המחלות התורשתיות הנפוצות ביותר, עם המשמעות הקלינית הכל כך חמורה. כעת כמובן ינוצל ידע זה במובן של זיהוי הפגם בעוברים בשלבי ההריון המוקדמים, באופן שניתן יהיה לתעד ולתכנן טיפול עתידי מונע לרמות מוגברות של ברזל בגוף, גם בגיל הצעיר של חולה עם המוכרומטוזיס, גיל בו עדיין לא באות בדרך כלל לידי ביטוי תופעות קליניות.
בברכה, פרופ` בן עמי סלע
ראיתם משהו בכתבה שמעניין אתכם, רוציםמידע נוסף? מבקשים ייעוץ מקצועי? שלחו לנו את פרטיכם ויחזרו אליכם בקרוב.
